Omezení bílkovin, FGF21, oxidativní metabolizmus a glukoneogeneze, souvisí to?

Kdysi jsem psal o tom, jak v jedné studii vědci zjistili, že pokud působí na buňky glutamátem/glutaminem, potlačí v buňce oxidativní metabolizmus a nahradí ho fermentačním. Ten kyslík nepotřebuje. Nepoužívá ho ani při dostatku kyslíku, při jeho normální koncentraci. Souvisí to s uvolňováním molekul čpavku při deaminaci přebytečného glutaminu pro vstup do TCA cyklu, tedy pro jeho přeměnu na energii ATP.

V jiném postu jsem zase psal, jak čpavek aktivuje NMDA receptory, tedy receptory glutamátu. Jejich vypnutí pomocí látky MK-801 ochrání superoxid dismutázu před poškozením a nadměrná aktivace NMDA receptorů glutamátem a čpavkem tedy pravděpodobně vede k buněčné senescenci. Hlavní funkcí NMDA receptorů je, jak jsem pochopil, vpustit do buňky ionty vápníku, aktivovat buňku k činnosti. Obvykle se zvýší produkce ROS. Hlavní roli v tom hrají enzymy NOS , které produkují oxid dusnatý (NO). Je jich více typů, v nervové soustavě nNOS, v cévním endotelu eNOS. Jsou také varianty neaktivované vápníkem iNOS. Odbourávání glutamátu doprovázené produkcí čpavku tedy může ovlivnit i tvorbu oxidu dusnatého, takže má pravděpodobně vliv na dilataci cév a senescenci buněk cévního endotelu.

Podívejme se na jiný příspěvek, kde jsem uváděl, jak se liší působení inzulínu a oxidu dusnatého na svalové buňky. Je to dost podobné, obě látky aktivují tvorbu molekul ATP z glukózy pomocí glykolýzy. Nenavyšují ale oxidativní tvorbu ATP. Oxid dusnatý dokonce oxidativní fosforylaci potlačuje. Podporuje tak tvorbu laktátu. To odpovídá i tomu, že glutamát samotný i jeho odbourávání navyšuje fermentační metabolizmus a tvorbu laktátu. Navíc NO potlačuje i syntézu proteinů.

Dále víme, že sirovodík vznikající jako produkt zpracování sirných aminokyselin pomocí enzymu CSE aktivuje některé enzymy pomocí S-sulfhydratace. Zabraňuje tak jejich acetylaci a nitrosilaci. To obvykle zvyšuje jejich aktivitu a podporuje oxidativní metabolizmus. Takto aktivuje i enzym PC, hlavní aktivátor glukoneogeneze. Zvýšení produkce H2S lze paradoxně dosáhnout omezením sirných aminokyselin.

Jak to souvisí s posledními příspěvky o tom, že omezení příjmu neesenciálních aminokyselin a aktivace glukoneogeneze má schopnost napravovat fermentativní metabolizmus a měnit ho na oxidativní?

Viděl bych to asi tak, že pyruvát lze použít buď k oxidaci na CO2, k fermentaci na laktát nebo ke karboxylaci na oxalacetát a dále na vytvoření molekuly aminokyseliny aspartát. Vytvoření aspartátu tedy spotřebovalo pyruvát bez tvorby laktátu a navíc se spotřebovala i molekula dusíku, která by jinak byla uvolněna jako přebytečný čpavek. To se mi zdá jako dostatečný důvod, proč tvorba neesenciálních aminokyselin při přebytku esenciálních může pomáhat zachovat nebo dokonce obnovit oxidativní získávání energie ATP.

Řekl bych, že to odpovídá i tomu, že pokud se nechceme přejídat, je třeba bránit se přebytku glutamátu, což může znamenat i potřebu vyhýbat se jídlům s příchutí umami. Pokud glutamát dokáže zvyšovat oxidativní stres v játrech a mozku, vede to k přerozdělování kalorií směrem k ukládání. Tedy pokud není zároveň i aktivována produkce hormonu FGF21, který umožní tento přebytek spálit. FGF21 totiž signalizuje nedostatek esenciálních aminokyselin a pomáhá s bezpečnou likvidací těch neesenciálních.

Tím jsme se dostali k FGF21, velmi zajímavém hormonu, který vzniká v játrech při půstu. Zdá se, že jeho tvorba nějak úzce souvisí s glukoneogenezí. Je zajímavé, že tento hormon ovlivňuje jak játra, tak i mozek, tukovou tkáň a zřejmě i ostatní tkáně.

Pokud je geneticky zvýšena exprese genu na tvorbu FGF21 (FGF21-TG) i v době bez nedostatku, pak je aktivována dráha glukoneogeneze i beta-oxidace tuků, TCA cyklus i ketogeneze, dokonce je více aktivována i dráha PPP a tvorba NADPH pro obnovování redukovaného glutathionu. Podporuje se tedy spalování a šetří se zásoby jaterního glykogenu, ale zpomaluje se i jeho tvorba. Je aktivován enzym G6Pase. Jak už víme, právě toto umožňuje rychlou fosforylaci glukózy, brání tvorbě fruktózy vede k nižší produkci glykogenu, tedy k potlačení inzulínové rezistence. Ale kromě ketogeneze je potlačena i reakce na hladovění, změny již nejde dále zvýšit. Je otázkou, zda zvyšovat aktivitu FGF21 v přítomnosti přebytečných proteinů, možná to může pomoci spálit přebytky, možná to má i jiné efekty.

Pokud je naopak tvorba FGF21 trvale vypnutá (FGF21-KO,  nízkosacharidová/ketogenní strava přestane fungovat, tuky se nebudou spalovat efektivněji, nevede to k hubnutí. Spalování tuků je narušeno, keto látky se prostě netvoří. Ale ani glukóza se netvoří glukoneogenezí a ani se neuvolňuje z glykogenu. Metabolism při půstu je touto manipulací hodně narušen, zejména mezi jídly.

Jedním z jasných cílových enzymů hormonu FGF21 s okamžitým efektem je právě G6Pase, i když to asi není jediná cesta. Existuje zřejmě paralelní dráha aktivující G6Pase i bez přítomnosti FGF21. Ze staršího příspěvku už víme, že některé aminokyseliny to zvládnou. Nemám důkazy, zda je cílem i pyruvát karboxyláza (PC), bylo by to logické. 

Stále se mi zdá, že aktivování glukoneogeneze omezením příjmu všech bílkovin, případně s doplněním esenciálních aminokyselin, by mohl být způsob, jak podpořit oxidativní metabolizmus. Vedle octa/acetátu, který také prostřednictvím navýšení hladiny acetyl-CoA zřejmě mimo jiné aktivuje i enzym PC a glukoneogenezi, by to mohla být další metoda, jak kompenzovat efekt fruktózy a rostlinných olejů omega-6 na metabolismus. Metoda, jak potlačit fermentaci a obnovit oxidativní metabolizmus (OxPhos). Zvláště po tom, co se potvrdilo, že účinky nízko-sacharidové/ketogenní stravy vlastně fungují i bez ketogeneze, řekl bych, že právě aktivace glukoneogeneze může být tím, co pomáhá napravit ne zcela správně fungující metabolizmus. 

Ještě malý doplněk k zamyšlení.

Restrikce kalorií o 30 % vede u myší k aktivaci syntézy tuků (CR+WT).

Jak se to projeví na celodenní aktivitě a metabolizmu?

Překvapivě otočením preference paliv. Zatímco při volné dostupnosti stravy je v aktivní fázi dne (noc v případě myší) palivem hlavně glukóza, při restrikci příjmu potravy jsou palivem aktivní denní fáze tuky. Tyto tuky se vytvářejí a ukládají během odpočinkové fáze (denní fáze v případě myší). Restrikce příjmu potravy způsobí, že tělo při odpočinku žije z glukózy a přitom tvoří a ukládá tuky pro použití v aktivní fázi dne, tedy úplně opačně, než při neomezeném příjmu! To je hodně paradoxní, nemyslíte?

Stále si ještě myslíte, že snadná tvorba tuku je špatná?

Předchozí

Následující

Zdroje:

FGF21 induces PGC-1α and regulates carbohydrate and fatty acid metabolism during the adaptive starvation response

Integrated regulation of hepatic metabolism by fibroblast growth factor 21 (FGF21) in vivo

Ketogenesis is Dispensable for the Metabolic Adaptations to Caloric Restriction