Inzulinová rezistence 2.0

Inzulínová rezistence je jen nouzový stav.

Představte si, že řídíte auto a šlápnete na plyn (inzulín). Čekáte zvýšení otáček motoru, zrychlení, ale nic. Na palubní desce se rozsvítí červená kontrolka a vůz přejde do nouzového režimu (aktivuje HIF-1α).

Proč IR 2.0? Protože tento příspěvek je volným pokračováním příspěvku o inzulinové rezistenci, který zcela vědomě a kontroverzně konstatuje, že nám chybí peroxid vodíku. No není to tak úplně pravda, spíš nám chybí kyslík v tkáních, CO2, dusitany, přízemní ozón nebo světlo, ale správné je konstatování, že peroxid vodíku působí proti inzulinové rezistenci. Kontroverzní je na tom to, že všude uslyšíte, jak ROS, volné radikály, způsobují inzulinovou rezistenci a já tvrdím, že peroxid vodíku vpouští glukózu do buněk. Nejsem sám. Nedávno v podobném smyslu zveřejnil sérii článků známý bloger Petro Dobromylskyj s názvem Insulin mimesis (Napodobení inzulinu). Ukazuje tam, jak různé složky stravy mohou spustit sérii reakcí, jejichž výsledkem je zvýšení koncentrace peroxidu vodíku na vnější straně buněčné membrány. Tento peroxid je přenesen dovnitř a aktivuje v podstatě stejnou trasu jako inzulin. Když k tomu připustíte, že peroxid vodíku také zabraňuje uvolňování tuků z tukových kapiček, tak ta náhrada je skoro dokonalá. Z evolučního hlediska tu prostě nejprve byl peroxid vodíku jako hlavní regulační prostředek pro regulaci metabolizmu a oxidace, teprve u vyšších organizmů se do toho zapojil také inzulin.

Peroxid vodíku generovaný na vnější straně buněčné membrány NOX enzymem je schopen nahradit inzulín a vpustit glukózu do buňky

EGF aktivuje NOX a tím H2O2 a inzulinovou signalizaci (pAKT), naopak extracelulární kataláza, která je aktivována dlouhodobou přítomností peroxidu (peroxidovaných tuků), odstraňuje H2O2 a potlačuje signalizaci, která probíhá skrz buněčnou stěnu přes akvaporin 3 (AQP3, sloupec xAQP4).

Zopakujme si to, vznikající peroxid vodíku nese hlavní informaci o tom, jak probíhá oxidace paliva, jestli tam není nějaký problém k řešení. Za normální situace je všechen peroxid vodíku okamžitě na místě vzniku eliminován buď katalázou nebo glutathion peroxidázou na vodu. Vznikající O2 nebo NADP+ provádějí svoje další funkce, především řídí dýchání a dostupnost kyslíku. O inzulinové rezistenci mluvíme hlavně v souvislosti s neschopností buněk zpracovat rychle glukózu po sacharidovém jídle. Scénář může probíhat tak, že nejprve více glukózy zvýší nároky na kyslík prostřednictvím zvýšené produkce peroxidu vodíku. Tento požadavek není dostatečně převeden na produkci CO2 a tak nastupuje první záchranný mechanizmus, vpuštění více glukózy do buňky a aktivace anaerobního procesu glykolýzy, výsledkem je dost energie bez nutnosti zásobení kyslíkem a také laktát. Laktát lze snadno vrátit zpět na pyruvát, takže pokud situace netrvá moc dlouho, použije se laktát pouze jako dočasná úschova glukózy a nic dalšího se neděje. Nijak se nebrání dalšímu vstupu glukózy. Pokud je laktát produkován trvale, otevřou se transportéry MCT4 aktivací transkripčního faktoru HIF-1α a spustí se pseudohypoxie.

Inzulín navyšuje glykolýzu v cytosolu, nikoliv oxidaci v mitochondriích. Oxid dusnatý NO navyšuje glykolýzu méně, ale potlačuje oxidaci v mitochondriích.

Co se stane, když budeme současně spalovat i jiné palivo než samotnou glukózu, například alkohol. Podle výsledků této studie je jasné, že alkohol má přednost před všemi ostatními palivy. Takto se běžně chovají jedy, totiž mají přednost, tělo se jich potřebuje zbavit co nejrychleji. V případě alkoholu se omezí jak oxidace glukózy, tak i oxidace tuků. To je moc zajímavé, protože zastavit oxidaci tuků není moc snadné. Víme o tom, že tuky se spalují v mitochondriích a peroxizomech. Vstupu do mitochondrií lze zabránit, ale peroxizomy jsou orgán pro metabolizmus jedů a nejdou snadno zastavit. Jedině tak, že jim sebereme kofaktory potřebné pro metabolizmus. Alkohol jim sebere základní kofaktor pro beta oxidaci, molekuly NAD+. Svou vysokou aktivitou převádí NAD+ na NADH tak rychle, že ostatní paliva mají smůlu a musí počkat. To způsobí nejen potlačení spalování tuků, ale i potlačení spalování glukózy a projeví se jako okamžitá inzulinová rezistence. Dojde k zastavení glykolýzy.

Efekt konzumace alkoholu u lidí (0,75 g/kg hmotnosti) na oxidační metabolizmus sacharidů (CH), tuků (FAT) a bílkovin (PROTEIN). Glukóza podávána intravenózně, alkohol potlačil spalování ostatních paliv.

Ke stejnému omezení glykolýzy dojde i bez alkoholu při spalování tuků, respektive v přítomnosti tuků určených ke spálení, tj. volných mastných kyselin. Máme ovšem velmi různé volné mastné kyseliny. Některé se zpracují pouze v mitochondriích, některé v peroxizomech, některé v obou. Rozdíl je v tom, že peroxizomy produkují do cytosolu malát a laktát. To mitochondrie nedělají. Tento malát nahrazuje pro některé procesy chybějící NADH v cytosolu, tedy mimo mitochondrii, a umožňuje také průchod do mitochondrie přes tzv. malátový cyklus. Ukazuje se, že právě nedostatek NADH pro výměnu materiálu s mitochondrií by mohl být jedním z hlavních faktorů ovlivňujícím ochotu buněk zpracovávat glukózu. Nasycené tuky jsou totiž zpracovávány uvnitř mitochondrií a v cytosolu tak vznikne nedostatek NADH pro rozklad glukózy na laktát. To se navenek projeví jako inzulinová rezistence. Tuky, které se částečně zpracovávají v peroxizomech, umožňují částečné zachování rozkladu glukózy, ale je to dobře? Asi není, způsobí to totiž větší soupeření na třetím mitochondriálním komplexu a vznikne tak více superoxidu a peroxidu vodíku. Pokud by to vedlo k vyššímu zásobení kyslíkem, pak by se nic nedělo, ale pokud ne, máme další problém.

Vpustíme-li více různých paliv do buňky ke zpracování, vede to vždy k nárůstu tvorby superoxidu a peroxidu vodíku. To vpustí do buňky více glukózy proto, aby bylo možné vypnout oxidaci a nahradit ji fermentací glukózy na laktát. To je normální obranný mechanizmus, který sníží produkci volných radikálů a peroxidu vodíku. Je to situace, kterou jsem již popsal výše. Zatím citlivost na inzulin nebyla narušena, ale pokud je nedostatek NADH, který jsem už popsal, budou buňky mít problém, glukózu není jak zpracovat. Cesta oxidace je úzká a nejde rozšířit, cesta fermentace je také zablokovaná. Co se stane? Zastaví se příjem glukózy do buňky a ani laktát nebude produkován. Nevím přesně na jakém enzymu se to zastaví, tipoval bych už fosforylaci glukózy vlivem nedostatku ATP z fermentace v cytosolu. V každém případě, tento stav se projeví jako inzulinová rezistence, je způsobený soupeřením paliv a je metabolicky prospěšný, protože omezuje vznik nadměrné koncentrace superoxidu a peroxidu vodíku v buňce. Prospěšný! Zapamatujte si to! Inzulinová rezistence při spalování tuků je prospěšná!

Ale jen dokud je dost kyslíku. Pokud je ho málo, máme velký problém.

Nedostatek kyslíku (černé sloupce) způsobí u svalových buněk přechod na anaerobní metabolizmus, inzulínově rezistentní buňky (tedy v přítomnosti tuků) si zachovávají oxidační metabolizmus a ničí se.

Přítomnost volných tuků potlačuje glykolýzu a brání přechodu na anaerobní metabolizmus při hypoxii. Na rozdíl od běžného metabolizmu, enzym SDH pracuje v opačném směru a vyrábí sukcinát.

Takže doposud bylo všechno správně, co je tedy špatně? No na tomto systému nic. Je nastaven tak, aby v tukových buňkách tuky vypínaly systém fermentace glukózy, tedy hranice hladiny H2O2 pro vyvolání exprese HIF-1α je dost vysoká kvůli nedostatku sukcinátu v přítomnosti nasycených a mononenasycených tuků. V ostatních buňkách, kde je volný tuk jen výjimečně a v malých množstvích, lze snadno přepínat mezi oxidací a fermentací glukózy pomocí exprese HIF-1α a je naopak špatně, když to nejde, tedy v přítomnosti tuků.

Špatné je, když se v tukových buňkách zapne fermentace glukózy a přestane se využívat kyslík.

Příklad: Dlouhé polynenasycené mastné kyseliny uložené v tukových buňkách, které se zpracují v místních peroxizomech produkují dostatek malátu, i v přítomnosti tuků tak zajistí malát pro přenos do mitochondrie a výrobu sukcinátu, který způsobí aktivaci HIF-1α a přepnutí na fermentaci glukózy při acetylovaných enzymech elektronového transportního řetězce. To vede k anaerobnímu metabolizmu a trvalému růstu velikosti buňky do extrémních rozměrů. Tuková buňka pak nefunguje správně.

Druhý příklad: Jaterní buňky, které normálně nezpracovávají nikdy glukózu fermentací na laktát a neměly by nikdy aktivovat HIF-1α, to přesto udělají, pokud jsou zaplaveny leptinem a palmitátem z tukové tkáně s aktivovaným HIF-1. To mimo jiné způsobí i snížení hladiny GLP-1, obezitu i ztučnění jater.

Třetí příklad: Srdeční svalovina, která sice metabolizuje hlavně tuky, ale vlastní obsah volných mastných kyselin je normálně nízký. V případě diabetu nespustí ochranný anaerobní mechanizmus expresí HIF-1α ani při nedostatku kyslíku. Nefunkční tukové buňky porouchané linolovou kyselinou tak, že produkují laktát a volné mastné kyseliny trvale (aktivovaly HIF-1α), tedy bez ohledu na hladinu inzulinu, zaplavují tělo přebytkem volných mastných kyselin a vypínají možnost přechodu na anaerobní režim v tkáních, které to životně potřebují.

Vitamin E přidaný do stravy eliminuje negativní efekt linolové kyseliny.

Tučná strava bez linolové kyseliny omega-6 založená na kokosovém oleji sice způsobí obezitu, ale bez narušení metabolizmu. Tukové buňky zůstanou plně funkční a malé.

Přepínání tukových buněk jako vrcholy histogramu, největší buňky (vpravo) se zvětšují nejdéle, postupně se přidávají další vlny. Po každé vlně se změní prostředí okolním buňkám a další se překlopí do anaerobního režimu až po nějakém čase.

Co jsem ještě nezmínil, tukové buňky zapínají expresi HIF-1α individuálně, jedna po druhé. Pokud jedna buňka překročí hranici kladné zpětné vazby H2O2+sukcinát -> HIF-1α, pak se překlopí a dále nepotřebuje kyslík a neprodukuje H2O2. To sníží hladinu H2O2 a signalizaci ostatním buňkám v okolí, ještě chvíli vydrží. Teprve až se situace zase zhorší, přepnou se také na anaerobní metabolizmus. Ten je u tukové buňky velmi špatný, od této chvíle se tato zatím ještě malá buňka začne zvětšovat, nafukovat se novým tukem a nabyde postupem času enormních rozměrů. Jak to probíhá je vidět na grafu rozložení velikostí tukových buněk. Buňky které se přepnuly jako první vytvářejí malý vrchol zcela napravo, pak směrem doleva mladší přepnutí vytváří další vrchol, pak zase mezera a další vrchol atd.

Hranice pro zapnutí exprese HIF-1α je proměnlivá, závislá na koncentraci a složení volných mastných kyselin v cytosolu. Také je závislá na množství ROS, tedy H2O2. Množství peroxidu se zvyšuje při nedostatku kyslíku. Zároveň nedostatek kyslíku zvyšuje i produkci oxidu dusnatého, ten stejně jako H2O2 vpouští glukózu do buňky, ale snižuje aktivitu oxidace v elektronovém transportním řetězci, šetří kyslík. Nedostatek kyslíku tak logicky usnadňuje expresi HIF-1α. V tukové tkáni pak způsobí aktivaci HIF-1α u tukových buněk a zvětší množství uvolněných volných mastných kyselin do celého těla, tedy zatíží játra, která musí zase zpět zformovat triglyceridy a VLDL částice. Tak dojde k zvýšení ukazatele TG v krvi a k navýšení hladiny inzulinu a později i k navýšení glukózy. Může to vést až k diabetu druhého typu. Rada? Omezte omega-6 oleje a správně (méně) dýchejte abyste zvýšili obsah CO2 v krvi a usnadnili tak předávání kyslíku tkáním. U myší lze zabránit škodám, vyvolaným linolovou kyselinou omega-6, přidáním vitamínu E nebo MCT oleje do stravy. Pravděpodobně to tak funguje i u člověka, studie s MCT oleji ukazují pozitivní výsledky, u vitamínu E nevím, nepátral jsem.

Doplnění:

Otázka sukcinátu je velmi zajímavá, protože při hypoxii pracuje sukcinát dehydrogenáza (SDH) opačným směrem, je tlačena malátem a FADH2 k tvorbě sukcinátu. Zde tedy sukcinát aktivuje HIF-1α. Při normálním běhu TCA cyklu se přetlačuje sukcinát s FADH2 a čím více sukcinátu, tím větší aktivita TCA cyklu (podporuje termogenezi). Funkce sukcinátu je za různách podmínek různá. Proto kokosový olej, který podporuje aktivitu SDH pomocí podpory omega-oxidace, působí pozitivně když se část saturovaných tuků přemění na dikarboxylové kyseliny, které se zpracovávají v peroxizomech. Tedy díky produkci sukcinátu je podporován běh SDH v normálním směru a působí tak proti aktivaci HIF-1α.

Ještě dodatek, nákres toho, jak interagují glukóza, nenasycené tuky metabolizované v peroxizomech a fruktóza (Per peroxizom, Mit mitochondrie, Glu glukóza, Fru fruktóza, Pyr pyruvát, Lac laktát):

Pokud neaktivujeme peroxizomy nenasycenými tuky, pak se při nedostatku NAD+ v cytosolu spustí fermentace glukózy na laktát (zelené šipky) a hladina NAD+ se obnoví (inzulinová senzitivita). To neplatí v případě, že se současně metabolizují i nenasycené mastné kyseliny v peroxizomech (červené šipky). Hladina NAD+ v cytosolu se nedoplní a zastaví se glykolýza (metabolická inzulinová rezistence jako u alkoholu). To by mohlo zastavit i metabolizmus tuků v peroxizomech, ale nezastaví, pokud je k dispozici oxaloacetát. Ten vstupuje do peroxizomů, převezme elektrony a opouští je jako malát. Ten pak vstupuje do mitochondrie a vystupuje jako citrát (a sukcinát, pokud neběží TCA cyklus). Citrát slouží k tvorbě nových tuků a oxaloacetátu pro pokračování beta oxidace tuků v peroxizomech. Sukcinát může aktivovat HIF-1α a spustit záchranný metabolizmus bez potřeby kyslíku a bez produkce CO2.

Linolová kyselina omega-6 do tohoto procesu exkluzivně vstupuje tím, že produkuje i NADP+ prostřednictvím enzymu DECR, to umožňuje zpracovat malát na pyruvát pomocí enzymu ME1 a dále na laktát, umožňuje tedy obnovit hladinu NAD+ a zachovat glykolýzu a inzulinovou senzitivitu (mechanisticky může tento proces také probíhat jako export NADP+ z peroxizomu přes izocitrátový α-ketoglutarátový cyklus přímo produkující NAD+). Ale vyšší hladina laktátu ještě více podpoří aktivaci HIF-1α i v prostředí, kde by se tento transkripční faktor aktivovat neměl.