Aminokyseliny jako modulátory inzulinové rezistence a rychlosti ukládání glykogenu?

Nové poznatky přicházejí tak rychle, že mne to nutí psát stále nové příspěvky. Musím je prostě sdílet, protože jsou velmi zajímavé. Takže, zopakujme si poslední stav, můj výklad poznatků ze studií, které se věnují regulaci fosforylace glukózy.

Extracelulární glukóza vstupuje do buňky transportéry GLUT1 a při stimulaci inzulinem i transportéry GLUT4. Dostane se do cytosolu, kde čeká na fosforylaci. Pokud je fosforylace příliš pomalá, stoupá hladina cytosolické glukózy a spouští enzym aldozoreduktázu (AR) a startuje polyolovou dráhu, tedy sorbitol -> fruktóza -> KHK -> H2O2 a fruktóza -> AMPD2 -> močovina, tedy směrem k inzulinové rezistenci jako ochraně před rychlým zaplavením cytosolu glukózou. Je to řešení náhlé potřeby omezit rychlost vstupu glukózy do buňky, protože rychlost následujícího zpracování má své limity.

Další stupeň zpracování je fosforylace pomocí enzymů HK1/HK2. Tam rychlost záleží na umístění enzymů. Pokud jsou přichyceny k mitochondriální membráně a pokud je dostatek mitochondriálních molekul ATP, tedy dostatek energie, probíhá vše rychle a není žádný problém zpracovat vysoké množství glukózy po stimulaci inzulinem. Produktem zpracování je glukóza-6-fosfát (G6P). Hladina G6P je pozoruhodně stabilizovaná a určuje, co se bude dít. Nižší hladina vede k vyšší rychlosti glykolýzy a využití mitochondriální energie ATP na fosforylaci glukózy. Vyšší hladina G6P vede k oddělení enzymů od mitochondriální membrány, pomalejší glykolýze a k vyšší produkci glykogenu. Zvyšuje pravděpodobnost spuštění polyolové dráhy při stimulaci inzulinem.

To bylo shrnutí. Vzpomněl jsem si na to, že rychlost tvorby glykogenu se snižuje s věkem. Je to poměrně známý fakt a chtěl jsem najít nějaké podrobnosti, proč se tak děje. Ale žádný mechanizmus jsem nikde nenašel, asi to nikoho nezajímá. Staré studie jasně ukazují, že stárnutí vede ke zpomalení tvorby glykogenu, ale čím by to mohlo být nikdo neví. Jen konstatují, že se to děje. Zvláštní.

Takže čím by to mohlo být? Začal jsem tedy pátrat, jaký proces ovlivňuje rychlost tvorby glykogenu. Zdůrazňuji, že tu jde o rychlost. Hladiny glykogenu se s věkem nemění, pouze se mění rychlost jeho tvorby a tedy i rychlost zpracování glukózy. A našel jsem studie zkoumající enzym, který je součástí dráhy glukoneogeneze (GNG), ten enzym je pojmenován jako glukóza-6-fosfatáza (G6Pase). Je to poslední enzym dráhy GNG a vůbec není limitujícím enzymem pro glukoneogenezi. Je to enzym, který odstraňuje fosforylaci glukózy, svojí aktivitou snižuje hladinu G6P.

Extracelulární aminokyseliny aktivují expresi glukóza-6-fosfatázy (G6Pase) a tím ovlivňují glykolýzu a rychlost ukládání glykogenu (moje poznámka).

Pokud se mění aktivita G6Pase, mění se něco zcela jiného, mění rychlost tvorby glykogenu. G6Pase se aktivuje například vysokou hladinou glukózy, což je neobvyklé (vysoká hladina produktu obvykle brzdí reakci). Defosforyluje G6P zpět na glukózu a snižuje hladinu G6P, což zpomaluje tvorbu glykogenu. Deaktivace G6Pase naopak zvyšuje hladinu G6P a rychlost tvorby glykogenu zvyšuje. Pokud na toto aplikujeme mou hypotézu potřeby příjmu energie v závislosti na jaterním glykogenu, aktivace G6Pase zvyšuje hlad, deaktivace snižuje. Snížená hladina G6P vede také k odblokování HK1/HK2 a k vyšší rychlosti fosforylace a vyšší rychlosti glykolýzy.. Ovládáním aktivity G6Pase lze kontrolovat rychlost glykolýzy, tedy i schopnost bezproblémově zpracovávat glukózu při stimulaci inzulinem. Pokud tedy chceme snížit inzulinovou rezistenci, hodilo by se více aktivovat enzym G6Pase. Jde to? Ano, jde, překvapivě pomocí některých aminokyselin.

S4048 blokuje enzym G6Pase, což rapidně snižuje rychlost fosforylace glukózy (GK) a aktivuje syntézu glykogenu (GS) bez ovlivnění glukoneogeneze (GNG).

Zvýšení exprese enzymu G6Pase vede ke zpomalení tvorby glykogenu a mírnému zpomalení glykolýzy, ale enzymy HK1/HK2 pravděpodobně zůstanou přichycené k mitochondriím, připraveny na rychlou akci vyvolanou inzulinem.

Jak to souvisí s aminokyselinami? Našel jsem studii, která ukazuje modulaci exprese, tedy syntézy, enzymu G6Pase pomocí extracelulárních aminokyselin. Tedy jednotlivých složek bílkovin. Navazuje to na mé úvahy o rozdílném metabolizmu glukózy a tuků při dostatku/nedostatku esenciálních/neesenciálních aminokyselin (EAA/NEAA). Zároveň jsem vyslovil hypotézu, že tělo si musí zajistit dostatek EAA i za cenu přejídání a spalování nebo ukládání přebytků, tedy že přebytek NEAA využitelných pro glukoneogenezi může být signálem pro další přejídání.

A tato studie nám ukazuje, že právě NEAA a BCAA (rozvětvené aminokyseliny) aktivují enzym G6Pase daleko více než EAA. Dále nám ukazuje, že G6Pase je aktivována i ornitinem, tedy meziproduktem močovinového cyklu. Tento cyklus zpracovává amoniak vznikající odstraněním aminové skupiny při glukoneogenezi z aminokyselin, které nenalezly své partnery při tvorbě nových proteinů. Je tedy velmi úzce spojený se zpracováním přebytečných NEAA i EAA na glukózu nebo tuk. Jak se projeví aktivace G6Pase ornitinem? Zvýšená aktivita G6Pase sníží hladinu G6P a to povede k umístění HK1/HK2 na mitochondriální membránu. Glukóza bude přednostně zpracovávána glykolýzou buď aerobně na CO2 a vodu nebo anaerobně na laktát. Rychlost by ale měla být vysoká a inzulinová rezistence nízká. Zároveň se potlačuje tvorba glykogenu což, jak věřím, zvyšuje denní příjem stravy, a tedy to povede k větší konzumaci jídla, k doplnění chybějících esenciálních aminokyselin.

Je to překvapivá studie, která zdánlivě nemá návaznost na inzulinovou rezistenci, ale přesto s ní velice úzce souvisí. Všechny aminokyseliny nějakým způsoben ovlivňují aktivitu enzymu G6Pase, tedy i glykolýzu a rychlost ukládání glykogenu a následně i polyolovou dráhu a inzulinovou rezistenci. Může se složení aminokyselin v krvi měnit s věkem? Já myslím, že může. Víme, že hladiny glycinu a cysteinu klesají s věkem. Pokud se vrátím k původní otázce, proč klesá rychlost tvorby glykogenu s věkem, řekl bych že to může být projev změny složení aminokyselin související se změnami jejich spotřeby i změněnou kvalitou zpracování jídla v trávicím systému ve starším věku.
Složení aminokyselin v proteinech evidentně ovlivňuje nejen chuť ale i to, kolik daného jídla sníme. Kolik bude přebytků v těle a jak budou zpracovány a uloženy. Rozdíly jsou velmi významné, např. směs neesenciálních aminokyselin (NEAA) aktivuje enzym G6Pase cca 3x více než směs esenciálních aminokyselin (EAA). Sirné (SAA) aminokyseliny cystein a methionin ho aktivují nejméně ze všech aminokyselin. Naopak rozvětvené (BCAA) aminokyseliny enzym G6Pase velmi aktivují, podobně jako glutamin. Ještě zajímavější je, že ornitin, meziprodukt močovinového cyklu, také aktivuje enzym G6Pase a tedy pravděpodobně způsobí větší příjem potravy. Vidíme, že vše souvisí se vším, tak to je a je obtížné to rozplést do nějakých zjednodušených mechanizmů srozumitelných člověku.

Ještě na závěr malé připomenutí. Dostatek esenciálních aminokyselin (EAA) pří nízkém příjmu neesenciálních (NEAA) prodlužuje život a nenutí myši k přejídání. Nedostatek bílkovin ale život neprodlužuje, to si zapamatujte!