Jak rostlinný olej omega-6 obalamutí naše buňky?

Dnes to bude asi trochu méně stravitelné, ale potřebuji si utřídit myšlenky. Je na čase udělat malou inventuru poznatků o tom, jak konkrétně polynenasycené rostlinné oleje, zejména linolová kyselina omega-6, ovlivňuje buněčnou signalizaci při získávání energie z dostupných paliv a tím zmate buňku natolik, že se začne chovat zcela jinak, než při spalování běžných živočišných tuků.

Zopakujme si nyní, co už jasně víme o linolové kyselině:

Zdevastuje naše zásoby redukovaného glutathionu (GSH).
Nízká hladina GSH silně potlačí aktivitu prvního mitochondriálního komplexu elektronového transportního řetězce, tedy potlačí výrobu energie z molekul NADH.
Zpočátku zlepší inzulínovou rezistenci, tedy sníží hladinu H2O2.
Sníží aktivitu enzymu superoxid dismutázy (SOD).
Podporuje beta-oxidaci nenasycených tuků, desaturaci nasycených tuků, tedy převedení nasycených tuků na mononenasycené, rozsekání řetězců volných mastných kyselin na acetyl-CoA, což je palivo pro Krebsův cyklus, jehož výstupem je převážně NADH. Produktem beta-oxidace jsou také molekuly NADH a FADH2. Po projití molekul acetyl-CoA Krebsovým cyklem tedy máme palivo pro první (NADH) i pro druhý (FADH2) mitochondriální komplex.

A tady jsme narazili na problém, co s NADH? První mitochondriální komplex, hlavní spotřebič, máme zablokován kvůli nízké hladině GSH. Navrhuji přenést NADH z mitochondrie ven a použít glycerol-3-fosfátový schuttle který zpracuje NADH na mitochondriálním komplexu III. Tím ovšem vyprodukujeme superoxid, ale získáme energii jinak nedostupnou. Molekuly FADH2 zpracujeme standardní cestou pomocí komplexu II a také vyprodukujeme superoxid. Získáme opravdu hodně superoxidu a hladina GSH se bude neustále snižovat. Ale než se GSH vyčerpá, extrémně nízká hladina H2O2 způsobí extrémně vysokou citlivost na inzulín a vysoký příjem glukózy. To způsobí nabití potenciálu na vnitřní mitochondriální membráně, což také způsobí vysokou produkci superoxidu. Teprve po tom, až dojdou zásoby GSH, se zvýší hladina H2O2 a objeví se inzulínová resistence jako pravý opak předchozího stavu extrémní citlivosti na inzulín. (aktualizace: vyšší hladina H2O2 vpustí nejprve více glukózy, způsobí vysokou citlivost na inzulin, ale po postupné acetylaci enzymů dojde ke zpomalení oxidace a spuštění přeměny na laktát, spustí psehohypoxii)

Tady vidíme, že poslouchat cizí rady se nevyplácí, protože dříve jsem tvrdil, že PUFA produkují méně superoxidu než nasycené tuky. Není to pravda, produkují při spalování mnohem více superoxidu, než nasycené nebo mononenasycené tuky, všechny studie to říkají. Máme tedy mnoho superoxidu, který zpomaluje Krebsův cyklus hned na svém začátku, řízením enzymu zvaného akonitáza. Je to zařízeno pravděpodobně tak, že při spalování tuků se produkuje vždy trochu superoxidu, aby se zpomalil Krebsův cyklus, čímž se ušetří trochu NAD+ pro běh beta-oxidace tuků. Hladina superoxidu dokáže normálně vybalancovat rovnováhu mezi palivy, tukem a glukózou. Odbourávání superoxidu má na starosti enzym superoxid dismutáza (SOD), který ho převede na peroxid vodíku (H2O2).

Ale taky už víme, že PUFA snižují aktivitu SOD, takže to odbourávání půjde jen zvolna, při vysoké hladině superoxidu, Krebsův cyklus tedy bude blokován. Z toho vyplývá, že nám bude přebývat uhlík v podobě molekul acetyl-CoA. Co s nimi? No, použijeme je na tvorbu nových mastných kyselin, nových tuků. Dokonce na to použijeme i uhlík acetyl-CoA získaný ze sacharidů, z glukózy. PUFA jsou obezogenní, to je známo a potvrzeno řadou studií, prostě se po nich tloustne.

Proč ale nedojde ke zvýšení hladiny peroxidu? To by zabránilo přebytku molekul acetyl-CoA v buňce a buňka by se „nepřecpávala”. Abychom si to objasnili, musíme se podívat na další studii. Linolová kyselina totiž vykazuje zvláštní schopnost ohromně aktivovat enzym glutathion peroxidázu. Ten převádí peroxid H2O2 na vodu.

Je to vidět na grafu jako bílý sloupec 18:2 oproti sloupci 18:0, což je nasycená stearová kyselina, která je např. v hovězím tuku nebo másle. Na horním grafu navíc vidíte, jak probíhá silná reakce na linolovou kyselinu v čase. Pokud je ještě v pořádku tvorba nového glutathionu, doplní se, dokonce se hladina může i zvýšit. To se ale po spotřebování surovin na výrobu už nepovede. Krátkodobě tedy žádnou větší škodu nezpůsobí, dlouhodobě však ano.

Tato studie spolu s další vysvětlující studií tvoří vlastně takový, dosud málo známý, chybějící článek k pochopení celého problému vyvolaného rostlinnými oleji. Volné masné kyseliny (neesterifikované) silně ovlivňují, a to pouze svojí přítomností, aktivitu glutathion peroxidázy (GPx), tedy rychlost likvidace H2O2, přes epidermální růstový receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR). Navíc je tam i spousta vzájemných vazeb, např. EGF receptory jsou stimulovány peroxidem vodíku, podporují růst a dělení buněk, mají tedy i vztah k rakovině. Ale překvapivě, i když se jejich počet zvyšuje v přítomnosti EPA a DHA (omega-3 živočišného původu), růst nádoru to zpomaluje. Je to tedy celé značně složité a ještě neprozkoumané.

Dokud se nespotřebuje glutathion a dokud se daří jeho hladinu jakž takž obnovovat, je všechno zdánlivě v pořádku. Jen se nabírá energie do zásob na horší časy (torpor). Glutathion ale po čase dojde, už se nedaří jej obnovovat, zatímco potřeba neklesá. Co se pak stane? Glutathion peroxidáza bude sice velmi aktivní, ale bez glutathionu nebude moci odstraňovat H2O2. To způsobí zvýšení jeho hladiny a naši známou inzulinovou rezistenci, zvýší se hladina inzulinu, potom glukózy, potom se vyčerpá schopnost slinivky generovat tak vysoké hladiny inzulinu, a máme tu cukrovku druhého typu. Stačí pouze pokračovat v tomto stavu dostatečně dlouho.

Ještě jedna zajímavost. Při lokálním nedostatku kyslíku musí buňka správně přepnout na jiný metabolizmus, fermentaci. To se děje aktivací HIF-1, který zajistí zapnutí a vypnutí správných genů. Ten se složí ze dvou součástek, z nichž jedna, HIF-1α, je závislá na kyslíku. V přítomnosti kyslíku je označena značkou pro odbourání a je uklizena. Při nedostatku kyslíku k odbourání dojít nesmí. Využívá se toho, že stav nedostatku kyslíku (hypoxie) je obvykle doprovázen zvýšenou produkcí H2O2, který deaktivuje odbourávací enzym. Superoxid zdá se žádný vliv nemá. Dlouho se vedly spory, jaké faktory řídí tento přechod a ještě stále se vedou. Budeme předpokládat, že má studie pravdu. Co z tohoto vyplývá pro nás? Nadměrná produkce peroxidu vodíku může vyvolat pseudohypoxii, tedy stav, kdy se přestane odbourávat HIF-1α a nebude se využívat kyslík ani v případě, že ho je kolem dost. Nebudou se spalovat tuky a místo toho se bude energie získávat fermentací, může dojít k lokálnímu překyselení kyselinou mléčnou.

Může ovšem nastat i opačný problém, zejména ve tkáních špatně zásobených kyslíkem (kosti, šlachy, klouby aj.). A jak ukazuje studie, pokud je silně aktivována glutathion peroxidáza, velmi nízká hladina peroxidu nevypne odbourávání HIF-1α, HIF-1 se neaktivuje a buňka se hypoxii neubrání, vyvolá se buněčná smrt a zánět. Bez přítomnosti rostlinných olejů ze semínek by k tomu nedošlo. Už jsem o tom psal v příspěvku o chronických zánětech.

Pro stabilizaci HIF-1α při hypoxii je nutný peroxid vodíku.

Když už máme celkem jasno v příčinách, můžeme si dovolit navrhnout i způsob řešení. Samozřejmě ideální je prevence, nejezte rostlinné oleje s jakýmkoli obsahem omega-6. Ani studené, ani smažené. Od narození, celý život. Že to už nestihnete? Že jste už jich snědli tuny? Uvidíme, co se dá dělat.

Teoreticky vhodná náprava:

Obnovit hladinu glutathionu (GSH)

doplňovat glycin a askorbovou kyselinu (vitamín C). To umožní glutathion peroxidáze pracovat. Probudí to také mitochondriální komplex I a sníží se tím produkce superoxidu. Může to ale také narušit signalizaci nedostatku kyslíku.

Snížit hladinu superoxidu a rozpohybovat Krebsův cyklus

snížit hladinu krevního cukru, tedy snížit množství sacharidů ve stravě. Tuky pouze kratší a nasycené, čili máslo, kokosový olej, přidávat MCT olej. Už v tomto starším příspěvku jsem vám ukázal, jak MCT olej snižuje množství dlouhých volných mastných kyselin.

Obnovit korektní hypoxii

pokud máme tkáně špatně zásobené kyslíkem s chronickým zánětem, doplnění peroxidu může pomoci ke korektní reakci na hypoxii. Zvýšil bych ale také příjem askorbové kyseliny pro zvýšení GSH pro zlepšení šancí na vyřešení zánětu.

Doplnění:

Jak omega-6 vypíná antioxidační systém mitochondrií

Předchozí

Následující

Zdroje:

Mitochondrial oxidative stress is modulated by oleic acid via an epidermal growth factor receptor-dependent activation of glutathione peroxidase.

Saturated, unsaturated, and trans-fatty acids modulate oxidative burst induced by high dextrose in human umbilical vein endothelial cells

Fatty acid-mediated effects on the glutathione redox cycle in cultured endothelial cells

Fatty acids as modulators of the cellular production of reactive oxygen species

Superoxide dismutase in redox biology: the roles of superoxide and hydrogen peroxide

Effect of hydrogen peroxide administration on life span, superoxide dismutase, catalase, and glutathione in the adult housefly, Musca domestica

Glutathione Depletion in PC12 Results in Selective Inhibition of Mitochondrial Complex I Activity