Jak konkrétně je aktivováno stárnutí buněk?
Tak už se nám kruh uzavírá. Buněčná senescence kmenových buněk se zdá být základem problémů našeho téměř dokonalého samoopravujícího se organizmu. Pokud se stane, že přijdeme o své funkční kmenové buňky, opravné mechanizmy budou značně omezené. Chceme-li tomuto zabránit, měli bychom vědět, jak konkrétně to funguje. Jaké molekuly vlastně jsou degradovány a jaký proces je narušen.
 |
| Přidání extracelulárních váčků vytvořených senescentními buňkami (P5 EVsG93A nebo P5 EVsWT) způsobí nárůst poškození DNA (β-Gal+ cells), je to efekt špatně složené zoxidovaného superoxid dismutázy (SOD1). |
Pomůže nám výzkum Alzheimerovy choroby. Problematice narušení kognitivních schopností v souvislosti s touto vážnou chorobou už jsem zde zmiňoval několikrát. Nejzajímavější byl výzkum na myším modelu, sledující změny metabolizmu související s acetylací enzymů a dostatkem molekul acetyl-CoA v cytoplazmě. Tenkrát jsem ovšem netušil, že pseudohypoxie buněk je projevem buněčné senescence, tedy buněčného stárnutí. To nás vede k dalším souvislostem a studiím.
 |
| Nervové kmenové buňky se stávají více senescentními v přítomnosti špatně složené lidské superoxid dismutázy (hSOD) po každém cyklu oxidačního stresu (P1 až P5). Označení proteinem CT4 (AAV-CT4) odstraní špatně složené molekuly hSOD a k senescenci nedojde (markery P53 a P16). |
Podívejme se na studii o neuronálních kmenových buňkách a jejich stárnutí. Studie konstatuje, že patologický protein amyloid-β výrazně zhoršuje senescenci neuronálních kmenových buněk. To vede k poškození DNA, potlačení aktivity deacetylázy SIRT1, takže terapie zvyšující aktivitu SIRT1 se jeví jako velmi perspektivní. My už víme, že právě octan/ocet účinkuje prostřednictvím aktivace SIRT1, uvidíme, jestli časem vzniknou nějaké studie na lidech.
Ale stále jsem nezmínil, k jakému poškození pravděpodobně dojde. K tomu nám pomůže jiná studie. Vlastně mne vrací na začátek celého pátrání. Vede k místu, kde vzniká superoxid O2-, tedy molekula s nesmírnou oxidační schopnosti, která vznikne, když si elektrony ze stravy najdou náhradní cíl, molekulu O2. Jak už snad všichni víte, energie elektronů vodíku s vazbou na uhlík je vyšší než energie elektronů vodíku s vazbou na kyslík. Na tom je založen koloběh energie života. Běžným produktem oxidace paliva je oxid uhličitý a voda. Superoxid vzniká jako vedlejší produkt a je okamžitě dismutován na peroxid vodíku, což je signální molekula, která je opět okamžitě použita a přeměněna na vodu a další signální molekuly. Pokud se toto nestane, stoupající hladina peroxidu vodíku v buňce spustí adaptaci na oxidační stres.
Superoxid a peroxid vodíku je vyráběn jako vedlejší produkt oxidační fosforylace, tedy výroby energie, zejména při spalování tuků. Nebo i jako hlavní útočný produkt imunitního systému proti vetřelcům (NOX2). Dokáže oxidovat ledacos, třeba fosfolipidy v mitochondriální membráně, nebo enzymy v cytoplazmě, prostě vše náchylné k oxidaci. A právě jeden takový zoxidovaný a špatně složený enzym nazvaný superoxid dismutáza (SOD1) byl výzkumníky identifikován jako možný pachatel senescence vyvolané oxidačním stresem. A nejen to, senescentní buňky komunikují s okolím pomoci extracelulárních váčků (vesicles) obsahujících proteiny, tuky, DNA apod. A právě tyto membránou ohraničené váčky obsahující zoxidovanou superoxid dismutázu jsou zachycovány okolními buňkami a ty potom upadají také do senescence.
Pokud ovšem výzkuníci z váčků odstranili zoxidovaný enzym a ponechali v nich pouze fungující SOD1, senescence se nešířila. Velmi zajímavé zjištění. To by vysvětlovalo, proč je tak potřebná antioxidační ochrana, tedy dostatečná hladina NADPH a GSH pro zabránění senescence nebo pro její potlačení.
Postup zjišťování množství špatně složených molekul zoxidovaného enzymu je zajímavý tím, že na něj dokázali přichytit molekuly CT4 a označkovali je tak k odstranění. Potom stačilo vyhodnocovat, kolik nepoškozených enzymů SOD1 zbylo. Senescenci vyvolávali v cyklech P1 až P5. Je vidět, že každým cyklem dochází k zýšení poměru mezi zoxidovaným a funkčním enzymem SOD1, pokud ale je zoxidovaný SOD1 odstraněn, senescenci buněk se zabrání.
Oxidační stres tedy dokáže poškodit jeden z nejdůležitějších antioxidačních enzymů v buňce a to vede k ochraně buňky senescencí. Odstranění poškozených molekul SOD1 obnovuje normální funkci kmenových buněk a v případě nervových kmenových buněk působí proti Alzheimerově chorobě a zlepšuje kognitivní schopnosti.
Celkově z tohoto výzkumu vyplývá, že senescence nervových kmenových buněk je způsobena nedostatečnou aktivitou superoxid dismutázy SOD1, tedy oxidační aktivitou superoxidu O2-, který pravděpodobně způsobuje poškození genetické informace nebo poškození enzymů zajišťujících opravu DNA, což vede k buněčné senescenci. Zoxidovaný protein SOD1 nelze složit do funkčního enzymu a nefunkční enzym není odbouráván a zaplňuje buňku. Oxidaci SOD1 provádí peroxid vodíku (možná i peroxidy nebo aldehydy vzniklé z omega-6 PUFA), který se akumuluje při poruše antioxidační ochrany, např. při přítomností amyloidního plaku a snížení aktivity deacetylázy SIRT1, tedy po acetylaci enzymu G6PD a narušení produkce molekul NADPH důležitých pro antioxidační ochranu. Přílišný oxidační stres tedy likviduje antioxidační ochranu, je to začarovaný kruh. Trvalý stav buňky. Ale existuje řešení, obnovení aktivity deacetylázy SIRT1 dokáže obnovit antioxidační ochranu a potlačit buněčnou senescenci.
Malá poznámka - doplnění
Podívejte se na starší příspěvek, kde popisuji rozdílný metabolizmus aminokyselin u hubených a obézních lidí. Konkrétně jde o rozdíl mezi deaminací a transaminací. Deaminace enzymem GDH uvolňuje čpavek, může tedy blokovat a oxidovat superoxid dismutázu (SOD). Může tedy spustit buněčnou senescenci, jak je popsáno výše.
Zdroje:
Alzheimer’s Amyloid-β Accelerates Cell Senescence and Suppresses SIRT1 in Human Neural Stem Cells
Oxidized SOD1 accelerates cellular senescence in neural stem cells
Komentáře
Okomentovat