Sirovodík - regulátor glukoneogeneze, zdraví cév, jater, svalů, tukové tkáně atd.

Pokračujeme ve sledování účinků sirovodíku na aktivitu enzymů. Už jsme viděli, že H₂S ovlivňuje S-sulfhydrataci sirtuinů, tedy aktivitu deacetyláz, které mění aktivitu mnoha enzymů znemožněním jejich „dekorace” acetylovou skupinou. V případě modifikace sirtuinů to např. usnadní u některých enzymů „dekoraci” ubikvitinem, což vede k jejich odstranění. Nebo to zvýší jejich aktivitu po odstranění acetylové „dekorace”, pokud překáží v činnosti enzymu. Už takhle je to vše hodně složité. Ale to není všechno. S-sulfhydratace určitých míst může nastat na mnoha proteinech, nejen na sirtuinech! Z výzkumu vyplývá, že H₂S sulhydratuje i enzym pyruvát karboxylázu (PC) a i hlavní přepínač metabolizmu, enzym AMPK. To by vysvětlovalo další jevy pozorované in vitro (ve zkumavce) a in vivo (na celých organizmech) souvisejících se změnami hladin sirovodíku. S-sulfhydratace cysteinu neboli modifikace jedné zabudované aminokyseliny v enzymu tak, že skupina -SH se změní na skupinu -SSH a znemožní tak „dekoraci” na daném umístění, je tedy velmi mocná modifikace enzymů. Je s podivem, jak málo je obecně známá, protože mění celkem zásadně naše poznání.

Vliv H₂S je závislý na mnoha faktorech, u různých tkání může být velmi odlišný, u svalů např. záleží na tom, zda se jedná o pomalu se stahující oxidační svalová vlákna nebo rychlá glykolytická vlákna.

Dovolím si citovat z jedné zajímavé studie:

„S-sulfhydration modification involves in the regulation of glucose metabolism, cardiovascular system, inflammation, oxidative stress, mitochondrial biosynthesis, apoptosis, endoplasmic reticulum (ER) stress, and DNA damage repair. The regulation of H₂S on AMPK activation has been reported in heart, H9c2 cells, and colonic muscle cells.”

„Modifikace S-sulfhydratací se podílí na regulaci metabolismu glukózy, kardiovaskulárního systému, zánětu, oxidačního stresu, mitochondriální biosyntézy, apoptózy, stresu endoplazmatického retikula (ER) a opravy poškození DNA. Regulace H₂S při aktivaci AMPK byla popsána v srdci, buňkách H9c2 a svalových buňkách tlustého střeva.”

V tomto příspěvku se podíváme, jak ovlivní sirovodík metabolizmus glukózy ve svalech a jak ovlivňuje glukoneogenezi v játrech. Už jsem zde naznačil svoji hypotézu, že denní příjem jídla je kontrolován množstvím a možná spíš změnami množství jaterního glykogenu tak, abychom po celodenním úsilí měli dostatek glykogenu na dobu odpočinku a spánku. To je celý denní úkol pro nás i pro zvířata. Musíme mít dost energie na spánek. A právě ovlivnění glukoneogeneze tedy souvisí s množstvím jídla, které sníme. Pokud jaterní sirovodík S-sulfhydratuje pyruvát karboxylázu (PC), zvýší se jeho aktivita zejména při dostatku potravy, při vysoké hladině molekul acetyl-CoA. Vyšší aktivita PC způsobená sirovodíkem tak snižuje naši potřebu víc jíst.

Aktivace pyruvát karboxylázy (PC cDNA) aktivuje glukoneogenezi, tvorbu glukózy z laktátu nebo aminokyselin. Vypnutí tvorby sirovodíku (CSE-KO), stejně jako vypnutí enzymu PC (PC-siRNA), vypíná glukoneogenezi.

Dalším enzymem silně ovlivněným S-sulfhydratací je enzym AMPK. Připomenu zde, že toto je kináza, tedy enzym fosforylující jiné enzymy, který přímo fosforyluje enzym ACC. Toto je hlavní přepínač paliv. Fosforylace ACC snižuje jeho aktivitu a v době hojnosti znamená zabránění tvorbě nových tuků a větší spalování, tedy výdej energie namísto ukládání. Nízká aktivita AMPK v době hojnosti tedy vede k ukládání a šetření tuků, k přípravě na zimu. Sirovodík aktivací AMPK buňkám sděluje, že nemusejí energii šetřit a ukládat ji, ale mohou ji mařit.

Sirovodík aktivuje fosforylaci AMPK a metabolizmus glukózy.

Jak už víme, naše moderní strava nás nutí se přejídat, omezení sirných aminokyselin by tedy mělo pomocí aktivace výroby sirovodíku z homocysteinu pomocí enzymu CSE zvýšit hladinu sirovodíku v různých orgánech a vyvolat tak změny, které jsou v každém orgánu jiné. V játrech vede k lepšímu ukládání glykogenu a tak zabrání přejídání. V tukové tkáni a ve svalech vede k aktivaci AMPK což vede k maření energie na teplo a nižšímu ukládání tuků. Jestli je stejný mechanizmus aktivován i celkovým omezením kalorií z bílkovin pod 10 %, to nevím, ale je to dost pravděpodobné.

Vysoké hladiny glukózy (HG) nebo volných mastných kyselin (FFA) deaktivují tvorbu sirovodíku enzymem CSE.

Dalším orgánem regulovaným sirovodíkem jsou naše cévy, konkrétně jejich schopnost vasodilatace, tedy regulace průtoku a tlaku krve. Tento proces je řízen oxidem dusnatým (NO) a enzymem eNOS, který produkuje NO z argininu. S-sulfhydratace eNOS dokáže podstatně zvýšit produkci NO a tak zlepšit funkci cév.

Cystein zde prostřednictvím enzymu CSE zvyšuje hladinu sirovodíku, zlepšuje funkci cévního endotelu a produkci oxidu dusnatého. Ovšem pravidelné doplňování cysteinu vede pravděpodobně k potlačení funkce enzymu CSE a k chronickému nedostatku sirovodíku.

Jelikož hlavním enzymem, který produkuje až 90 % sirovodíku je enzym CSE, je třeba se podívat, jak uchovat jeho aktivitu za různých podmínek.

Sirovodík produkovaný enzymem CSE snižuje tvorbu tuků a cholesterolu v játrech. Vypnutí enzymu CSE (CSE-KO) ve spojení s nedostatkem cholinu (CD) vypíná produkci H₂S a aktivuje tak ztukovatění jater.

Zvířecí modely jasně ukazují, že vysoká hladina krevní glukózy, stejně jako vysoká hladina volných mastných kyselin vede ke ztrátě funkce CSE a snížení hladiny sirovodíku. Může za to přetížení mitochondrií palivem, je jedno, jestli jsou to sacharidy nebo tuky. Už víte, proč buňky musejí spustit inzulinovou rezistenci? Ať už je to běžná fyziologická inzulínová rezistence nebo třeba konečný výsledek dlouhodobého přetížení tj. buněčná senescence. Je to proto, že přetížení způsobilo nárůst oxidačního stresu, to způsobilo oxidaci membránových fosfolipidů a uvolnění 4-hydroxy-2-nonenalu (4HNE), ten se přichytil na enzymy a způsobil ztrátu produkce sirovodíku.

4-hydroxy-2-nonenal (4HNE) potlačuje funkci enzymů odstraňujících toxiny/aldehydy (ALDH2), enzymů zajišťujících antioxidační ochranu (G6PD) a enzymů zajišťujících deacetylaci (SIRT2).

Může pomoci omezení příjmu omega-6 linolové kyseliny? Pokud jsme po celý život nijak neomezovali příjem rostlinných olejů ze semínek, např. slunečnicového oleje, máme v tukové tkáni uloženo opravdu hodně zásob linolové kyseliny. Pokud nějakou tu molekulu zoxidujeme na aldehyd 4HNE, pak se uvolní a je okamžitě nahrazena novou molekulou, máme jich dost. Jedinou možností je omezit oxidační stres, tedy napravit oxidační metabolizmus a zároveň aktivovat odbourávání pomocí enzymu ALDH2. Zdá se, že právě k tomu potřebujeme sirovodík. S-sulfhydratace je natolik ochranná, že napravuje acetylaci a dokonce i nitrodilaci enzymů.

Vysoká konzumace bílkovin, tedy expozice vysokými hladinami cysteinu pravděpodobně dlouhodobě potlačuje tvorbu H₂S v období mezi jídly.

Už v minulém příspěvku jsem ukázal ochranný účinek aktivace enzymu CSE a sirovodíku. Pokud lze aktivovat CSE snížením příjmu cysteinu a methioninu, pak je asi nejjednodušší postup snížit příjem všech aminokyselin, tedy omezit bílkoviny ve stravě. Jak ale zabránit rozpadu svalů? Nebudou nám bílkoviny chybět? Asi je třeba zároveň omezit spotřebu aminokyselin na tvorbu energie, na glukoneogenezi. Nejjednodušší kompenzací výpadku bílkovin ve stravě je glukóza. Mohlo by se zdát, že nejlepší by mohly být sacharidy, ale ty jsou obvykle doprovázeny i skrytými bílkovinami. Takže co neobsazuje bílkoviny a má dost energie? Třeba cukr. Jsou sice nadšenci pro cukrovou dietu, kteří ji s úspěchem používají, ale jak už jsem zde analyzoval, není to metoda pro běžnou obézní populaci. Tito lidé jsou životně závislí na spalování tuků. Fruktóza jim přivodí velký hlad blokováním využití energie z tuků. Proto navrhuji používat čistou glukózu jako doplněk stravy.

Zajímavým poznatkem je, že aktivace CSE, tedy zvýšení hladiny sirovodíku nejen aktivuje oxidativní fosforylaci, tedy lepší spalování tuků a glukózy, ale i aktivuje enzym PC a glukoneogenezi. To může být dobré pro spalování tuků, protože aktivuje malát-asparátový cyklus výměny NADH/NAD+ a tvorbu citrátu. Ale ve spojení s glukózou? Naštěstí aktivita enzymu PC je silně závislá na koncentraci molekul acetyl-CoA. Nízkotučná strava je spojena s tvorbou nových tuků právě z citrátu přeměněných enzymem ACLY na acetyl-CoA, takže pokud je vše funkční, hladina molekul acetyl-CoA nebude tak vysoká, aby H₂S aktivoval glukoneogenezi.