Rychlost fosforylace glukózy jako příčina inzulínové rezistence?
A zase ta inzulínová rezistence. Už několikrát jsem se zde věnoval tomuto fenoménu považovanému mnohými vědci za příčinu civilizačních nemocí, zejména obezity a diabetu druhého typu. Ukázali jsme si, že inzulínová rezistence (IR) je příliš obecný pojem, který nepostihuje různé mechanizmy jejího vzniku, že IR má své příčiny s je tedy reakcí na nějaký stav, jedná se o vývojem vytvořený obranný mechanismus, celkově prospěšný a nemůže tedy být kořenovou příčinou.
Od té doby jsem zde na blogu probíral řadu dalších potenciálních kořenových příčin IR. V minulém příspěvku mne zaujal problém fosforylace glukózy. Ačkoli se to zdá být jednoduchý proces, má mnoho záludností. Ukáži vám jednu práci, kde tento problém autor podrobně zkoumá. Ukazuje zde vztah mezi glukózovými transportéry GLUT4 a hexokinázou HK2 a inzulínem. V klidovém stavu s nízkou hladinou inzulínu jsou limitujícím faktorem glukózové transportéry GLUT1. Při aktivaci inzulínem se přesunou do buněčné membrány i transportéry GLUT4 a transport glukózy přestává být limitujícím faktorem. A zde nastupuje rychlost fosforylace glukózy pomocí enzymů HK1 a zejména HK2 jako limitující faktor. Autor sice nic netuší o polyolové dráze, sledu událostí způsobených aktivací enzymu KHK/AMPD2, produkcí močoviny a poklesu produkce molekul ATP. Nic netuší o tom, že deaktivace syntézy enzymu KHK zabrání metabolickým problémům spojeným cukrem i tučnou stravou. Přitom právě limitující rychlost enzymu HK2 a tedy nízká rychlost fosforylace glukózy je asi hlavním aktivátorem polyolové dráhy při zvýšené hladině inzulínu.
Když začnete pátrat, jak funguje HK2, najdete, že fosforylace glukózy je prováděna reakcí ATP na ADP. Dále musí být přítomen kofaktor G6P, který je ale zároveň i produktem a brzdí reakci, pokud je ho již dostatek. To vypadá jednoduše do té doby, než zjistíte, že HK1/HK2 může, ale nemusí, být vázán na vnější mitochondriální membránu přes VDAC1/ANT a že vlastně může používat přímý přístup k ATP produkovaném oxidativní fosforylací v mitochondriích. Nabízí se tedy možnost, že relokace HK2 mezi membránou a cytoplazmou může významně měnit vlastnosti, zejména limitní rychlost.
![]() |
Umístění HK2 na mitochondriální membráně zajišťuje rychlou glykolýzu na pyruvát, umístění v cytosolu vede k pomalé produkci glykogenu. |
Podporuje to i další studie, která zkoumala vliv kladných iontů na činnost HK2. Autoři zjistili, že ani vápníkové, ani sodné ionty nijak neovlivňují aktivitu HK2, ale draslík K+ silně aktivuje rychlost fosforylace. Ale pouze v případě, že HK2 je na vnější mitochondriální membráně. Pokud je v cytosolu, nefunguje to. Zdá se tedy, že právě umístění hexokinázy na mitochondriální membráně je klíčové pro udržení dostatečné rychlosti při stimulaci metabolizmu inzulínem. Má to navíc i další efekt, proces fosforylace glukózy snižuje potenciál vnitřní mitochondriální membrány a snižuje produkci ROS. Glukóza působí tedy antioxidačně, jako prevence peroxidace např. citlivých polynenasycených tuků. A navíc produkt G6P je substrátem dráhy PPP pro recyklaci NADPH, zdroje energie pro glutathionový antioxidační systém. Co tedy reguluje umístění HK1/HK2? Zdá se, že nedostatek paliva upřednostňuje umístění na membránu.
![]() |
Vápník, hořčík ani sodík nemá vliv na rychlost fosforylace glukózy v cytosolu, ale odstranění draslíku zastavuje glykolýzu. |
Ve stavu na lačno jsou tedy molekuly HK1/HK2 více vázané k mitochondriální membráně, jídlo zvýší glukózu a insulin. Krátkodobě dojde k vysoké aktivaci HK2 inzulínem (cca 30 min), ale s rostoucím množstvím produktů glykolýzy se HK2 uvolní z membrány. Další stimulace inzulínem (>4 hod) již nezvýší rychlost fosforylace a oddělí HK2 od membrány a rychlost fosforylace bude limitovaná.
Umístění HK2 navíc zřejmě mění poměr využití glukózy pro tvorbu pyruvátu nebo glykogenu. Umístění na membráně usnadňuje glykolýzu a tvorbu pyruvátu, snižuje potenciál vnitřní mitochondriální membrány a tím produkci superoxidu O2- a peroxidu vodíku (H2O2).
Cytosolické umístění HK2 preferuje tvorbu glykogenu. Relokace je řízena převážně hladinou G6P, tedy produktem hexokinázy. Potom, co rychle provede akutní fosforylaci glukózy vpuštěné do buňky inzulínem, opustí membránu, přijde i o rychlý zdroj ATP a věnuje se pomalé fosforylaci glukózy pro tvorbu glykogenu. Zajímavý systém, problémy mohou nastat při přetěžování.
Pokusím se shrnout vlastnosti tohoto systému. Polyolová dráha pracuje jako pojistka proti přetížení, limiter. Něco jako bezpečnostní termostat na kotli, který vypíná přísun paliva, pokud teplota překročí běžný rozsah teploty v kotli. V našem případě hlídá hladinu cytosolické glukózy. Jakmile překračuje hodnoty pro aktivaci aldozoreduktázy, glukóza aktivuje KHK/AMPD2, potlačí oxidativní fosforylaci a aktivuje fermentaci glukózy na laktát a ukládání tuků, potlačí vstup paliva do mitochondrií a preferuje zpracování v cytosolu. Je to jasná adaptace na prostředí, které se vyznačuje rychlým zaplavením buněk glukózou, kterou nelze zpracovat dostatečně rychle. Záchranným mechanizmem je vždy ukládání.
Jaká je interakce hexokinázy s metabolismem bílkovin? Asi to bude hodně složitá interakce. Zkusíme si to zjednodušit. Deaminace přebytků neesenciálních aminokyselin, zejména glutaminu a glutamátu, vede k uvolňování čpavku. Ten mění pH cytosolu. Přebytek vede k aktivaci pseudohypoxie. Může v tom hrát roli hexokináza? Změna pH v cytosolu z 7,4 na 6,0 okamžitě mění umístění HK1 s vázaného na mitochondriální membránu na oddělení a volné umístění v cytosolu. Nutnost zpracovat přebytek neesenciálních aminokyselin např. na tuk pro uložení, tedy může znamenat uvolnění čpavku, změnu pH, přemístění hexokinázy a snížení rychlosti fosforylace glukózy. Je spuštění polyolové dráhy pouze důsledkem přetížení buňky vyšší hladinou glukózy nebo i metabolismem aminokyselin? Mohlo by to tak být. Víme, že omezení příjmu bílkovin zvyšuje rychlost metabolismu, tedy i rychlost glykolýzy.
![]() |
Deaminace glutaminu/glutamátu v mitochondriích vede k uvolnění čpavku a poklesu pH v cytosolu. |
Proč ale dochází k přejídání? Domnívám se, že to souvisí s dostupností aminokyselin, zejména esenciálních aminokyselin (EAA), jejichž nedostatek je pro tělo život ohrožující stav. V takovém případě se energetický regulační systém příjmu potravy stane podružným, je převážen nouzovým systémem pro zvýšení příjmu potravy pro zajištění dostatku EAA. Takto lze poměrně snadno vysvětlit obecné problémy moderní stravy. Odpovídá to i tomu, co pozorujeme na zvířecích modelech.
Rozdíl mezi zdravou a nezdravou stravou může spočívat pouze ve struktuře, přípravě, rychlosti vstřebatelnosti stravy. Např. tvrdé sacharidové granule jsou pro myši zdravé ale měkké zvlhčené nebo jemně rozemleté již zdravé nejsou, i když mají stejné složení. Liší se pouze tím, že se dají rychleji sníst a rychleji zpracovat na glukózu. Podobně bílkoviny mohou být zdravé, pokud jsou tělem plně využitelné. Stejné množství, ale s jiným složením aminokyselin, může způsobovat přejídání, pokud aktivuje signály nedostatku EAA (např. dochucení glutamátem sodným). Celý problém se nakonec dá zjednodušeně pojmenovat jako problém s přejídáním. Není to ovšem přejídání řízené vůlí, ale přejídání způsobené nastavením ochranných nouzových mechanizmů vyvinutých pro stavy s nedostatkem potravy nebo nedostatkem bílkovin, kdy tělo se brání před potenciálním nedostatkem pomocí přejídání. To potom způsobí aktivaci dalších nouzových procesů spojených s ukládáním tuků a tedy i obezitu.
Následující
Zdroje:
Insulin, Muscle Glucose Uptake, and Hexokinase: Revisiting the Road Not Taken
Potassium ions promote hexokinase-II dependent glycolysis
Hexokinase-I directly binds to a charged membrane-buried glutamate of mitochondrial VDAC1 and VDAC2
Causes and Consequences of A Glutamine Induced Normoxic HIF1 Activity for the Tumor Metabolism
Komentáře
Okomentovat