Lze zachránit játra blokací AR?

Co je to AR, je to enzym aldolázareduktáza. Enzym, který zpracovává přebytečnou cytosolickou glukózu na sorbitol. Než se podíváme na studii s AR, podíváme se, co je potřeba k tvorbě tuků v játrech. Podívejte se i na starší příspěvek se stejnou tématikou.

V první studii vidíme, že k ukládání tuků v játrech je potřeba aktivovat enzym SCD1. Bez něj to nejde. Tento enzym desaturuje delší saturované tuky, čili kyselinu palmitovou a stearovou na mononenasycené kyseliny. Jelikož kyselina palmitová C16:0 vzniká hlavně novou tvorbou tuků z molekul acetyl-CoA, je zároveň rychle prodloužená na kyselinu stearovou C18:0 a dále enzymem SCD1 desaturována na kyselinu olejovou C18:1. Možná ani tak nejde o desaturační enzym SCD1, jako spíš o přítomnost olejové kyseliny C18:1. Ta je pro ukládání tuků v triglyceridech naprosto nezbytná. Až tak nezbytná, že vypnutí desaturace zabraňuje ukládání tuků. Ale pokud je přítomna kyselina olejová C18:1 například z tukových zásob nebo ze stravy, vyřazení desaturace (SCD1 -/-) lipogenezi nezpomalí.

Zajímavé je, že ostatní mastné kyseliny při vyřazené desaturaci (SCD1 -/-) lipogenezi nepodporují, pouze mononenasycená kyselina olejová C18:1. Ani stearová kyselina C18:0, ani linolová kyselina C18:2.

Další zajímavostí je, že SCD1, tedy i kyselina olejová je nutná pro ukládání jaterního glykogenu z fruktózy, je tedy nutná nejen pro spuštění de novo lipogeneze ale i pro spuštění glukoneogeneze, která umožňuje částečně zpracovanou fruktózu přeměnit na glukózu a uložit ji do glykogenu. Odstranění SCD1 tedy asi nebude nejlepší metoda, jak zabránit lipogenezi. Mohlo by to způsobit akumulaci fruktózy a zvýšení produkce kyseliny močové, to asi nechceme.

Když se podíváme na časový průběh, glukóza i fruktóza dokážou obnovit rychle hladinu jaterního glykogenu, ale fruktóza cca s hodinovým zpožděním. Nárůst glukózy při podání fruktózy není vidět, ale z křivky stoupající hladiny glykogenu je jasné, že podání fruktózy nepotlačuje glukoneogenezi, zatímco glukóza ji potlačuje, protože pak je glukoneogeneze zbytečná.

Právě první hodina glukoneogeneze po podání vysoké dávky fruktózy vytvoří potřebnou glukózu, která následně glukoneogenezi potlačí a potom zase obnoví. Je to vidět na časovém průběhu exprese G6Pase i PEPCK.

Podívejme se teď na časový průběh aktivace SCD1 na diabetických myších, tedy bez vlastní produkce inzulínu. Tento model umožňuje sledovat samostatně vliv glukózy, fruktózy a inzulínu.

Proč je aktivace SCD1 inzulínem prakticky okamžitá a aktivace fruktózou až o 12 hodin zpožděná? Je snad fruktóza špatným aktivátorem lipogeneze? Je cytosolická glukóza lepším aktivátorem? Probíhá aktivace lipogeneze fruktózou přímo nebo prostřednictvím nějakého jiného procesu? Z předchozích odstavců a obrázků jasně vyplývá, že samotná fruktóza na to opravdu nestačí. Je k tomu potřeba i olejová kyselina. Odkud se bere? Je vyrobena z cytosolické glukózy. Jakmile se podaří vyprodukovat dostatečné množství olejové kyseliny, lipogeneze se velmi zrychlí aktivací SCD1. Pokud je glukóza vně buňky (bez inzulínu), lipogeneze neprobíhá, fruktóza lipogenezi sice spustí, ale zdaleka ne maximální rychlostí. Bez inzulínu se glukóza potřebná pro výrobu olejové kyseliny musí nejprve vytvořit glukoneogenezí a následně lipogenezí. A to chvíli trvá, cca 12 hodin. Až teprve potom se plně aktivuje SCD1.

Shrňme si to. Rychlá tvorba tuků není nic negativního, pokud probíhá v prostředí s dostatečnou antioxidační ochrannou. Je to proces, který ukládá přebytečné tuky a sacharidy do triglyceridů, které jsou jediným bezpečným produktem. Čím rychleji to probíhá, tím méně přebytků paliva zůstává v krvi. Z jater je třeba rychle exportovat triglyceridy ve formě lipoproteinových částic VLDL dále do těla buď na přímé spálení na teplo, nebo na výrobu ATP, nebo na uložení na později. O to se starají svaly a tukové tkáně.

Zdrojem fruktózy je kromě jídla hlavně glukóza přetvořená na fruktózu endogenně v játrech pomocí polyolové dráhy, aktivitou enzymu AR, zejména při přebytku glukózy a při vysoké hladině inzulinu. Zdrojem olejové kyseliny je kromě stravy také glukóza jako substrát pro de novo lipogenezi, pro aktivitu SCD1. Často pravděpodobně vytvořená i glukoneogenezí při nízké hladině inzulínu. To mimo jiné vyvrací domněnku, že tuky nelze vytvořit bez inzulínu. Stačí fruktóza, která dokáže vše potřebné zařídit, místo inzulínu vyprodukuje H2O2 potlačením antioxidační ochrany. Ten slouží jako aktivátor tvorby tuků místo inzulínu.

Pokud v určité situaci chceme vypnout ukládání tuků v játrech, např. proto že je nejde exportovat nebo pokud je tělo už nechce přijímat, stačí potlačit vliv fruktózy (KHK KO) nebo olejové kyseliny (SCD1 -/-). Jak s tím vším ale souvisí enzym AR jehož potlačení také zabraňuje tvorbě tuků? Asi už tušíte, potlačení AR vypíná endogenní produkci fruktózy, tak vypíná de novo lipogenezi a navíc potlačuje i otravu endotoxiny z propustné střevní stěny a potlačuje glykaci proteinů. Podívejte se na tomto blogu na příspěvky věnované účinkům glycinu, je to také inhibitor aldózové reduktázy.

K pochopení účinků potlačení AR (ARI) nám může posloužit i další studie.

Citace

„In parallel with successful treatment of steatosis, AR inhibitor suppressed ethanol-activated galactose metabolism and saturated fatty acid biosynthesis. Sorbitol in galactose metabolism and stearic acid in saturated fatty acid biosynthesis were potential biomarkers responsible for ethanol or ethanol plus AR inhibitor treatment. In vitro analysis confirmed that exogenous addition of sorbitol augmented ethanol-induced steatosis and stearic acid. These findings not only reveal metabolic patterns associated with disease and treatment, but also shed light on functional biomarkers contribute to AR inhibition therapy.”

„Souběžně s úspěšnou léčbou steatózy inhibitor AR potlačil ethanolem aktivovaný metabolismus galaktózy a biosyntézu nasycených mastných kyselin. Sorbitol v metabolismu galaktózy a kyselina stearová v biosyntéze nasycených mastných kyselin byly potenciálními biomarkery zodpovědnými za léčbu ethanolem nebo ethanolem plus inhibitorem AR. Analýza in vitro potvrdila, že exogenní přidání sorbitolu zesiluje steatózu indukovanou ethanolem a kyselinu stearovou. Tato zjištění nejen odhalují metabolické vzorce spojené s onemocněním a léčbou, ale také osvětlují, jak funkční biomarkery přispívají k terapii inhibicí AR.”