Je sirovodík nezbytný pro termogenezi? Jak to souvisí se spalováním tuků omega-6?

Bývá vám často zima? Nedokážete se v chladnějším prostředí zahřát? Možná máte problém s nedostatkem sirovodíku a s metabolizmem tuků omega-6.

Obvykle se tento stav přisuzuje nedostatečné funkci štítné žlázy, nedostatečné produkci hormonů. Ale jak nám ukazují studie na myších, problém může být i někde jinde, možná i v nedostatku molekul NADPH. Ale to předbíhám.

Jak je vůbec regulována termogeneze v hnědé tukové tkáni? V jednom starším příspěvku jsem poukazoval na studii na myších, kdy při jejich umístění do chladného prostředí došlo ke zvýšení produkce kyseliny jantarové (sukcinátu), která následně aktivovala tvorbu peroxidu vodíku a to dále spustilo produkci tepla aktivací proteinů UCP1 v hnědé tukové tkáni.

Zdá se, že někde na této dráze také figuruje sirovodík (H2S) produkovaný enzymaticky (tedy pomocí enzymu CSE/CTH). Našel jsem studii, která ukazuje, jak lze modulovat termogenezi a tělesnou teplotu myší pomocí blokátoru enzymu CSE (PPG75).

Metabolizmus linolové kyseliny (C18:2n-6)

Proč mne zajímala dráha spouštění termogeneze v hnědé tukové tkáni? Protože existuje velmi zajímavý jev související s metabolizmem polynenasycených olejů s dvojnými vazbami na sudých pozicích. Také jsem to tu již probíral. Tento typ vazby totiž potřebuje ke zpracování enzym 2,4-dienoyl-CoA reduktázu (DECR). To je jediný enzym v dráze zpracování tuků, který spotřebovává NADPH. Může tak pomáhat vytvářet nedostatek NADPH a nedostatek redukovaného glutathionu (GSH). Snižuje tedy antioxidační ochranu a spalování PUFA po nějakém čase obvykle zvyšuje oxidační stres.

Pokud je enzym DECR blokován (Decr -/-, KO), při normální sacharidové myší stravě se nic zvláštního neděje. Ale při nízkosacharidové stravě nebo pří půstu se zvýší koncentrace volných mastných kyselin v krvi, opravdu hodně. Tyto mastné kyseliny by normálně sloužily k tvorbě tepla v chladném prostředí, ale hnědá tuková tkáň při vypnutém enzymu DECR prostě nefunguje. Buňky hnědé tukové tkáně neuvolňují ani vlastní uložený tuk, ani nezpracovávají dostupný tuk uvolněný z bílé tukové tkáně. Hnědá tuková tkáň odmítá topit. Takže v chladném prostředí myším výrazně klesá tělesná teplota. Čím je to způsobeno se zatím neví, autoři studie konstatují, že asi musí existovat jiný mechanizmus, než ty, které testovali.

A právě chybějící H2S se mi jeví být tím neznámým mechanizmem. Produkce H2S pomocí enzymu CSE je značně potlačena vysokými hladinami volných mastných kyselin (FFS) nebo glukózy (HG) v krvi. Jak již víme, potlačením činnosti enzymu DECR dochází k vysokému zvednutí hladin volných mastných kyselin, to blokuje produkci H2S a rozpojí se trasa spouštějící produkci tepla v hnědé tukové tkáni. Žádná další činnost k tomu není potřeba. Signál pro tvorbu tepla je spuštěn, ale dráha je přerušena a teplo se neuvolňuje.

Možná to tedy řeší i záhady kolem linolové kyseliny. Ta se totiž jeví nejprve jako termogenní, zvyšuje termogenezi v hnědě tukové tkáni zvýšením oxidačního stresu, ale jen po dobu, dokud se nevyčerpá antioxidační ochrana vlivem vyšší spotřeby molekul NADPH. Pak se omezí recyklace antioxidačních ochránců, molekul GSH. Co potom nastane? Oxidační stres aktivuje auto-oxidaci molekul linolové kyseliny na molekuly 4-HNE. Ty se začnou lepit na enzymy a zpomalovat jejich aktivitu. Sníží se produkce H2S, sníží se aktivita glukoneogenního enzymu PC (zmizí jeho S-sulfhydratace). To dále omezí produkci NADPH přes glukoneogenezi a dráhu PPP. Nedostatek NADPH dále sníží aktivitu DECR, zvýší hladinu FFA a cyklus omezení S-sulfhydratace se nám uzavírá. Omezení glukoneogeneze je známý efekt blokace enzymu DECR. 

Jak se to projeví v hnědé tukové tkáni již také víme, omezí se tvorba tepla. Zřejmě to i souvisí s tím, že starší lide s vyššími hladinami polynenasycených tuků v membránách a vyšším oxidačním stresem v těle, na rozdíl od dětí, mají narušenou termogenezi, nemají při infekcích horečky a celkově jim je více chladno, jejich enzymy jsou zalepené molekulami 4-HNE a hnědá tuková tkáň už nevyrábí dost tepla. Zdá se, že záhada by takto mohla být vyřešena. Možná stačí obnovit funkci enzymu CSE, obnovit produkci H2S, třeba aktivací enzymu ALDH2 odbourávajícího 4-HNE, možná i blokací enzymu AR glycinem.

Předchozí

Následující

Zdroje:

Endogenous peripheral hydrogen sulfide is propyretic: its permissive role in brown adipose tissue thermogenesis in rats

Mitochondrial 2,4-dienoyl-CoA reductase (Decr) deficiency and impairment of thermogenesis in mouse brown adipose tissue

Mitochondrial 2,4-dienoyl-CoA Reductase Deficiency in Mice Results in Severe Hypoglycemia with Stress Intolerance and Unimpaired Ketogenesis