Jaterní glukoneogeneze jako prostředek proti tloustnutí?
Provokativní titulek, že? Glukoneogeneze je enzymatická výroba glukózy z jiných substrátů, obvykle z laktátu nebo z glycerolu. Probíhá nejvíce v játrech, ale je aktivní i v jiných orgánech, myslím, že i v ledvinách. To není důležité. Je součásti tzv. Coriho cyklu, kdy laktát vytvořený namáháním svalů se recykluje na glukózu v játrech. Cítíte to? Víme, že pohyb je zdravý, tedy i tvorba laktátu svalovou činností. Máme dokonce studie o tom, že přidávání laktátu napravuje metabolizmus obézních myší. Když jsem o tom psal, nedovedl jsem si představit, že by mohl existovat jiný mechanizmus než ten, že laktát pomáhá vstupu acetátu do buněk prostřednictvím membránových transportérů MCT1. Možná existuje i jiný mechanizmus související právě paradoxně s aktivací glukoneogeneze.
Titulek mohl znít také např. takto:
Endogenní tvorba neesenciálních aminokyselin léčí obezitu.
Ale neznělo by to tak paradoxně, i když to říká víceméně to samé. Pokud změníme myším stravu tak, že místo širokého spektra aminokyselin v bílkovinách obsahuje strava pouze esenciální aminokyseliny (EAA), ostatní aminokyseliny se z nich syntetizují v játrech. Tak se doplní kompletní sortiment aminokyselin pro tvorbu nových enzymů. Na studii dlouhověkosti myší byla nejúspěšnější právě strava s omezením neesenciálních aminokyselin (žádné NEAA) a dostatkem esenciálních (hodně EAA). Tato kombinace aminokyselin zapíná syntézu neesenciálních aminokyselin jejíž součástí je i dráha pro syntézu aspartátu. K tomu je potřeba aktivovat pyruvát karboxylázu (PC), tedy hlavní regulátor glukoneogeneze. Takže mne napadlo, jestli právě aktivace PC není tím hlavním aktérem.
Podívejme se na trasování TCA cyklu z minulého příspěvku. Nedostatek aminokyselin zapnul syntézu aspartátu z glycerolu, tedy produkci neesenciální aminokyseliny. Meziproduktem je oxaloacetát (OAA), přímý produkt enzymu PC. Aspartát tedy nepřišel přes celý TCA cyklus přes malát, ale z jiné strany, z glycerolu. Při přebytku aminokyselin je velmi aktivním vstupem do TCA cyklu jiná neesenciální aminokyselina, glutamát deaminovaný na α-ketoglutarát (αKG). My už víme, že u obézních lidí jde více a-KG zpětným chodem do citrátu, než u hubených lidí. To brzdí TCA cyklus, ale asi to neaktivuje dostatečně PC, aspartátu je při dostatku bílkovin prostě také hodně. Není důvod aktivovat PC a tedy aktivovat glukoneogenezi. Ale nějakým záhadným způsobem asi aktivace glukoneogeneze pomáhá. Viděli jsme to při zkoumání sirných aminokyselin. Pokud je dostatečná produkce H2S z činnosti enzymu CSE pro zpracování cystathioninu a cysteinu, aktivuje se PC jeho S-sulfhydratací, a metabolizmus se napraví. Je tedy dobré zvýšit aktivitu glukoneogeneze? Vždyť glukoneogeneze je hlavním nepřítelem diabetiků! Proč by glukoneogeneze měla pomáhat?
Možná to není glukóza, co je špatně. Možná je to zvýšená citlivost na hladinu glukózy, která je způsobena aldehydy jako HNE. Zopakujme si začarovaný kruh obezity. K jeho spuštění stačí vypnout antioxidační ochranu, to spustí ukládání tuků a také tvorbu HNE z produktů peroxidace molekul linolové kyseliny uložených ve fosfolipidech v membránách. To aktivuje enzym aldózová reduktáza (AR), který zajišťuje detoxifikaci HNE spolu s enzymem ALDH2. Pokud je aktivita ALDH2 nedostatečná (například přilepením HNE na ALDH2), musí se víc aktivovat AR, ale ten také zpracovává nefosforylovanou glukózu. Zesiluje se tak účinek vysoké hladiny glukózy na metabolizmus. Z glukoneogeneze se tak stává nepřítel číslo jedna, protože zesílený účinek AR produkuje z glukózy fruktózu, a ta vypíná antioxidační ochranu. Začarovaný cyklus se uzavírá. Glukoneogeneze je tedy součástí tohoto cyklu. Kdysi velmi užitečná dráha se v přítomnosti HNE stává problematickou.
No dobře, tak jak je možné, že se při nedostatku NEAA stane glukoneogeneze opět prospěšnou? Musí to nějak blokovat působení fruktózy. Aktivuje snad nedostatek NEAA enzymy SIRT1, SIRT2 nebo AMPK? Ale ano, to už přece víme, aktivuje SIRT2! Nedostatek aminokyselin působí přímo proti účinkům fruktózy. Existuje tedy dostatečný důvod, proč by právě nedostatek neesenciálních aminokyselin mohl mít schopnost přerušit začarovaný cyklus obezity.
Máme na to studii, sedm skupin myší s různým obsahem aminokyselin a tuků ve stravě. Normální myší strava (chow), strava s 10 % tuku (SFA) a strava s 60 % tuku (HFD) rozdělena po třech skupinách na stravu obsahující kasein (SFA, HFD), obsahující ekvivalent kaseinu jako aminokyseliny (CAA) a stravu bez NEAA obsahující pouze vyšší množství esenciálních aminokyselin (EAA). Na obrázku výše si můžete skupiny porovnat. Vynechání neesenciálních aminokyselin a obohacení o esenciální aminokyseliny zcela napravuje metabolizmus myší na tučné stravě. Bez ohledu na obsah polynenasycených tuků (PUFA), i při použití známé stravy způsobující obezitu (D12492). Dokonce i potom, co výzkumníci nejprve myši vykrmili do obezity, a pak jim změnili stravu nahrazením neesenciálních aminokyselin za esenciální. Jak je to možné?
Všímáte si? Zase se nám dráha, která je považovaná za hroznou, špatnou, zvedající hladinu glukózy, proměnila po podrobnějším zkoumání na dráhu velmi užitečnou. Je zcela zásadní pro udržení dostatečné antioxidační ochrany při nějakém nedostatku surovin, vygeneruje glukózu pro použití na produkci NADPH, pro recyklaci glutathionu (GSH), pro zajištění odbourávání peroxidu vodíku. A jako už mnohokrát, jev který je považovaný obecně za negativní je velmi užitečný. Už jsme to viděli na příkladu inzulinové rezistence, rychlosti ukládání tuků a nyní i na příkladu glukoneogeneze, tedy tvorbě nové glukózy. Pouze přítomnost toxických látek (HNE) mění procesy tak významně, že se jeví jako škodlivé. Odstraňte toxiny a tyto procesy mylně považované za špatné budou zase fungovat normálně a budou vás chránit.
Následující
Zdroje:
Komentáře
Okomentovat