Začarovaný kruh způsobující obezitu.

Musím trochu zpomalit a podrobně vysvětlit model obezity, který jsem zkoncentroval do schematického obrázku v předchozím postu. Ani takový guru škodlivosti linolové kyseliny, jako je Tucker Goodrich, zřejmě vůbec nepochopil, jak to funguje. Takže od začátku a pomalu. Tady je to schéma.

Odkud začít, od konce? Jedná se o model vzniku obezity, podkladový obrázek je ze studie obezity myších, na konci je velké WG, tedy přibývání na váze (Weight Gain).

Celá spodní polovina vysvětluje, že hlavním aktivátorem všech tří procesů nutných pro uložení kalorií do tuku je peroxid vodíku (H2O2). Není to kyselina močová, to zkoušeli s negativním výsledkem. Aktivátorem je dokonce konkrétně H2O2 produkovaný enzymem xantin oxidázou (XO), který je součástí dráhy odbourání purinů na kyselinu močovou.

Tak se dostáváme k začarovanému kruhu znázorněnému v horní polovině schématu. Zde máme tři vstupy, stravu s vysokým podílem tuků (HFD), tedy dietní tuky, dále je tu glukóza, tedy konkrétně cytosolická glukóza. Tedy ještě konkrétněji, cytosolická glukóza, která nebyla dostatečně rychle fosforylovaná na G6P enzymem hexokinázou (HK). Zde je důležité pochopit dynamiku procesu zpracování glukózy. A dále zde máme linolovou kyselinu, substrát pro produkci aldehydů při oxidačním stresu.

Rychlost vstupu glukózy do buňky je řízena transportéry přes buněčnou membránu. Glukóza venku, mimo buňku, nic nespouští. Až když se dostane skrz buněčnou membránu. Pokud je pomalu vpouštěna transportéry GLUT1, fosforylace je dostatečně rychlá a hladina cytosolické glukózy se nezvyšuje. Přidejme ale vysokou hladinu inzulínu a dostaneme cytosol zaplavený glukózou přes transportéry GLUT4.

Polyolová dráha začíná enzymem aldózová reduktáza (AR). Ten začne zpracovávat glukózu až při vysokých hladinách (Km cca 100 mM), hranice není ostrá, ale píše se, že přes 10 mM  už glukózu zpracovává na sorbitol a ten je zpracován na fruktózu. Při běžných 5 mM nic nedělá. Opravdu nic? Tam je totiž jádro věci. Enzym AR je víc jak 1000krát lepším zpracovatelem toxických aldehydů (Km cca 0,02 mM) než glukózy. Takže enzym AR je hlavně detoxikačním enzymem a je moc dobré, když se jeho aktivita zvýší v případě oxidačního stresu, když se vytvořené aldehydy jako je např. 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) rychle odbourají.

Potlačení aktivity aldózové reduktázy (Sorbinil) způsobuje zvýšení hladiny HNE, blokuje tedy jeho odstranění

Aldehyd HNE, původem z linolové kyseliny, aktivuje expresi aldózové reduktázy (AR), vstupního enzymu polyolové dráhy produkující fruktózu z glukózy.

Co se ale stane, když do buňky vystavené oxidačnímu stresu, s vysokou produkcí H2O2, přidáme ještě prostřednictvím inzulínu další glukózu? Enzymu AR bude daleko více a glukóza se snadněji zpracuje na fruktózu. Přítomnost fruktózy spustí produkci enzymu ketohexokináza (KHK). Již samotná přítomnost KHK mění aktivitu buňky. Fruktóza je tak velice aktivní přepínač metabolizmu směrem od oxidativní fosforylace na fermentaci bez použití kyslíku. Aktivuje dráhu AMPD2/XO/H2O2, potlačí deacetylázy SIRT2 a SIRT1, potlačí antioxidační ochranu, spustí produkci kyseliny močové. My to obvykle svádíme na vysokou hladinu glukózy, ale aktérem zvýšeného oxidačního stresu je zde polyolová dráha a fruktóza, nikoli samotná vysoká glukóza. Můžeme se o tom přesvědčit genetickým vypnutím produkce enzymu KHK.

Fruktóza aktivuje oxidační stres. Pokud bude v membránách dostatek omega-6 polynenasycených kyselin, původem z linolové kyseliny, vytvoří se dostatek aldehydů pro aktivaci AR, tedy polyolové dráhy. Začarovaný kruh se uzavřel a sám sebe dále aktivuje čím dál více. Je zřejmé, že stačí překročit určitou hranici, a metabolizmus buňky se překlopí.

Hlavními aktivátory jsou:

• Obsah omega-6 v membránách
• Hladina inzulínu a glukózy po jídle
• Pomalá rychlost fosforylace glukózy v cytosolu 
• Rychlost zaplavení jater glukózou
• Rychlost vstřebání trávicím systémem 

Jak do tohoto procesu vstupuje fruktóza z jídla? Může dietní fruktóza nahradit endogenní fruktózu z polyolové dráhy? Asi ano, ale dietní fruktóza se opravdu chová jinak. Při konzumaci ovoce jí není tolik, trávicí systém většinu fruktózy zpracuje na laktát nebo jiné metabolity. Navíc ovoce obsahuje i jiné aktivní látky potlačující účinky fruktózy, např. resveratrol, kvercetin a jiné polyfenoly. Jejich koncentrace je sice nízká, ale víme, že při vysokých koncentracích fungují, takže endigenní fruktóza je svými účinky hodně odlišná od endogenně produkované fruktózy.

Každé zpomalení procesu zpracování jídla zde hraje roli. Pomalé jedení, tvrdá struktura jídla (sacharidů), velká zrna např. u škrobu, raději lineární než rozvětvená struktura u škrobu, pomalé vypouštění z žaludku, pomalé atd. Takže jakýkoli zásah do rychlosti jedení a zpracování je tímto modelem pokryt, včetně moderních léků na obezitu, které zpomalují vypouštění obsahu žaludku a zpomalují střevní činnost.

Každé přerušení tohoto začarovaného kruhu pomůže pomoci obnovit metabolizmus. 

Takže konkrétně:

• Nízký obsah tuků 
• Nízký obsah linolové kyseliny v tucích
• Pomalé zpracování sacharidů v trávicím traktu 
• Látky aktivující AMPK a potlačující dráhu AMPD2
• Aktivátory deacetylázy SIRT1 acetát/ocet, flavonols
• Antioxidanty snižující hladinu H2O2 
• Nízkosacharidová nebo keto strava

Tyto metody by měly fungovat, a v řadě studí to bylo prokázáno, ale pouze pokud poškození oxidačním stresem bylo vratné. Některá poškození prostě vrátit nejdou. Pokud dojde k senescenci kmenových buněk, je návrat velmi obtížný. Oxidační stres sice nefunkční buňky pravděpodobně odstranil apoptózou, ale pokud jsou poškozeny kmenové buňky, pokud aktivovaly buněčnou senescenci a nemnoží se, neumíme poškozené buňky nahradit. Změny tedy mohou být trvalé.

Předchozí 

Následující

Reference jsou v textu.