Zastavte enzymy produkující CO2 v tukové buňce a nedivte se, že ztloustnete!
Dnešní příspěvek volně navazuje na ten předchozí, bude totiž opět o mitochondriálním glutathionovém antioxidačním systému, který je nedílnou součástí systému oxidační fosforylace, tedy získávání energie spalováním. Antioxidační systém mitochondrií totiž převádí vznikající peroxid vodíku ve výsledku na vydechovaný CO2 a umožňuje tak buňce získat a dýchat kyslík. Bez antioxidačního systému, který toto zprostředkovává, nelze spalovat tuky. Také není náhoda, že nedostatek kyslíku je signalizován zvýšenou produkcí peroxidu vodíku H2O2 v mitochondriích, je to součást regulace dýchání.
Je to tak jednoduché, buďto uhlík vydýcháte ve formě CO2, nebo ho zabudujete do vlastního těla. Jiná možnost není. Tedy kromě ketogenní diety, kdy ho vydýcháte jako aceton a vyčůráte jako ketony, ale o tom tento příspěvek nebude. Prostě pokud uhlík nevydechnete, usídlí se ve vašich tukových buňkách.
Pojďme po této stopě, hledejme procesy a enzymy, které produkují CO2. O jednom už víme, je to PDH komplex, hlavní enzym pro zpracování sacharidů. Pokud nefunguje, sacharidy nepůjdou spálit pomocí kyslíku ale budou buňkou zpracovány fermentací na laktát. Spáleny budou v jiné tkáni, která to ještě umí. Co je důležité, tkáň, která neprodukuje CO2, nedostane kyslík, nepotřebuje ho. Změna z oxidace na fermentaci se na úrovni buňky chová jako přepínač, který není snadné přepnout zpět. Můžeme tak vedle sebe najít oba způsoby, např. rychlá svalová vlákna používají fermentaci a sousední pomalá svalová vlákna oxidaci, přičemž dokáží zpracovat i laktát produkovaný rychlými vlákny.
Další enzymy, které produkují CO2, jsou součástí TCA cyklu, ten zpracovává mezipalivo acetyl-CoA převážně na NADH a CO2. Pokud tedy spalujeme sacharidy přes funkční PDH komplex, vždy se vyrobí dostatek CO2. Zastavit to lze přebytkem NADH nebo přebytkem acetyl-CoA, pokud ale funguje enzym NNT, klidová produkce tepla zajistí dostatek CO2, který zajistí i předání dostatku kyslíku z červených krvinek do tkání.
Jak to probíhá při spalování tuků? Mastné kyseliny jsou nejprve rozsekány na acetyl-CoA při vzniku mezipaliv NADH a FADH2 (beta oxidace). Při tomto procesu se ale nevytvoří ani jedna molekula CO2. Kde se vytvoří potřebný CO2? Pokud běží v pořádku TCA cyklus, tak v něm. To platí při současném spalování sacharidů a malého množství tuku v mitochondriích. My už ale víme, že určitá část tuků se zpracovává v peroxisomech. Také už víme, že čím více bude nenasycených tuků, tím více bude rozsekávání mastných kyselin prováděno v peroxisomech. Tam také nedochází k žádné produkci CO2. Jak je tedy zajištěno, aby vznikl dostatek CO2 pro výměnu za kyslík?
Záhada chybějícího CO2 se objasní až po zapojení antioxidačního systému do procesu spalování tuků. Produkuje se totiž peroxid vodíku, jak v mitochondriích (při zpracování FADH2), tak i v peroxisomech (hlavně při produkci sukcinátu a jeho zpracování v mitochondriích). Antioxidační systém převede proud molekul H2O2 na proud molekul NADP+. Ty lze použít buď na výrobu tepla a NAD+ (přes NNT), nebo na výrobu CO2 přes isocitrát dehydrogenázu 2 (IDH2). O tom, jestli vyhraje teplo nebo CO2 rozhoduje pravděpodobně hladina mezipaliva NADP+/NAD+, konkurují si tu dva enzymy produkující CO2, IDH3 používá NAD+ a IDH2 používá NADP+. Při dostatku NAD+ není důvod používat IDH2, bude se tedy spíš produkovat teplo. Při spalování nenasycených tuků v peroxizomech ale nebude dostatek NAD+, pracují až do úplného vyčerpání NAD+, produkce CO2 bude tedy závislá na IDH2 a antioxidačním systému.
Pojďme se podívat na myší model, ve kterém cíleně potlačili právě enzym IDH2. Už jsme si objasnili, že tento enzym je součástí antioxidačního systému mitochondrií, bez něj nelze spalovat tuky. Jaké má následky jeho deaktivace? Podívejte se sami
Ta tlustá myš vpravo (IDH2KO) ukazuje, co přesně se stane při nedostatečné recyklaci glutathionu, tedy narušení antioxidačního systému mitochondrií. Pokud potrava obsahuje málo tuku (LFD), nic se neděje. Dokonce ani při vypnutí IDH2, antioxidační systém recykluje glutathion jiným enzymem (G6PD?). To ovšem neplatí při tučné stravě (HFD). Na tu asi G6PD nestačí. Produkci CO2 musí zajistit IDH2, tedy enzym závislý na produkci H2O2 a na činnosti antioxidačního řetězce. Produkce peroxidu vodíku je životně důležitá úplně stejně jako neporušený antioxidační systém.
V uvedené studii potlačili činnost důležitého enzymu geneticky. V organizmu lze tento enzym zastavit například nedostatkem molekul NADP+. Ty vznikají při recyklaci zoxidovaneho glutathionu, který redukoval H2O2 na vodu. Bez vznikajícího H2O2 není zajištěna činnost IDH2 při tučné stravě. Bez zpracování H2O2 antioxidačním řetězcem se nevyprodukuje dostatek CO2 při zpracování tuků, TCA cyklus se zastaví, proběhne acetylace enzymů, spalování tuků se zastaví, rozsekané mastné kyseliny budou znovu složeny dohromady a budou uloženy v tukové tkáni.
Je tu ještě jedna důležitá věc, funkční antioxidační řetězec je využíván i pro termogenezi. Jak nám říká tato studie, při vystavení chladu tkáně uvolňují do krve sukcinát (kyselinu jantarovou). Tento sukcinát je zpracován v tzv. hnědé tukové tkáni v mitochondriích enzymem sukcinát dehydrogenázou (SDH). Tento enzym produkuje superoxid a peroxid vodíku. Aby došlo k správné produkci tepla, musí být mitochondriální antioxidační systém plně funkční. Jakákoli porucha nebo nedostatek kofaktorů v antioxidačním řetězci způsobí nefunkčnost, nedostatečný výdej tepelné energie a tloustnutí. Ovšem zásah do těchto procesů nemusí být vždy ku prospěchu, např. antioxidanty mohou sice snížit oxidační zátěž při nefunkčním antioxidačním systému, ale mohou také podporovat tloustnutí, protože tak zamezují produkci CO2.
Ale může pomoci recyklace CO2 správným dýcháním se zavřenými ústy a trénováním prodloužení kontrolní pauzy (BOLT score). Můžete si třeba několikrát na pět minut zakrýt jednu nosní dírku. Uvidíte, možná se vám potom zahřejí ruce i nohy. Možná se vám i na chvíli zlepší zrak díky lepšímu okysličení mozku.
Dodatek:
Mechanizmus tvorby tuku je krásně popsaný v páté části knihy Transformer Nicka Layna. Jde o to, že pro tvorbu tuků je třeba mít citrát a NADPH. Pokud tedy v této studii poškodili IDH2, pak došlo při tučné stravě k otočení běhu IDH3 a NADPH v cytosolu je vyroben enzymem IDH1. Takto lze snadno vysvětlit nízké hladiny NADH u HFD-KO myší. NADH se prostě spotřebuje na tvorbu tuků, neoxiduje se v elektronovém transportním řetězci. Zachránit to lze pouze zastavením produkce tuků aktivací AMPK a fosforylací ACC1. Teprve potom může přebytečný citrát dávat zpětnou informaci pro zastavení příjmu glukózy a zpomalení glykolýzy, předejde se přetížení metabolizmu a vyvolání pseudohypoxie (aktivací HIF1).
Zdroje:
Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis
Komentáře
Okomentovat