Způsobuje to inzulínová rezistence! Ale která? Ta první, druhá nebo dokonce ta třetí?
Je zajímavé, že většina odborníků v oboru civilizačních nemocí ještě ani nevzala na vědomí stanovisko vědců, kteří vidí a dokazují, že prvním dobře měřitelným projevem metabolických problémů je inzulínová rezistence. Projevuje se zvýšenou hladinou inzulínu v krvi po jídle i na lačno. Pokud ale máme najít příčinu inzulínové rezistence, dostaneme se do problémů.
Mezi zastánci tzv. ketogenní stravy panuje přesvědčení, že příčinou jsou sacharidy a cukry v jídle. Stačí je vynechat a hladina inzulínu klesne. To považují za dostatečný důkaz. Sacharidy a cukry jsou jedy. Hotovo, inzulínová rezistence vyřešena. Co na tom, že nízko-sacharidová ketogenní strava dočasně vyřadí tvorbu inzulínu, takže například standardní orální glukózový test bude nevyhovující, podobný diabetikovi. To není inzulínová rezistence? Jak říká správně Dr. Bikman, není. Je to dočasná sacharidová intolerance. Pro úspěšný test je třeba několik dní před testem jíst alespoň 150 g sacharidů denně! A nebo že standardní stravou hlodavců je nízkotučná strava obsahující až 80 % sacharidů? A nečiní jim žádné metabolické problémy! Sacharidy prostě inzulinovou rezistenci nezpůsobují.
Problematikou inzulínové rezistence jsem se tu již několikrát zabýval. Vyšlo mi, že existují dvě inzulínové rezistence.
Ta první, okamžitá, je projevem soupeření různých paliv, které nemohou současně vstupovat do mitochondrií. Jedno palivo dostane přednost a ostatní paliva prostě musí počkat. Je velmi dobře pozorovatelná při konzumaci alkoholu, ale je vidět i při spalování tuků. Alkohol má přednost před všemi ostatními palivy. Podobně tuky mají přednost před glukózou. Tedy, pokud je konzumujeme současně, glukóza se může sice ukládat do glykogenu, ale nejde spálit. To ihned zvedá hladinu inzulínu. Já tomuto jevu říkám metabolická inzulínová rezistence, a je to jev veskrze pozitivní, protože chrání mitochondrie před přetížením a přepnutím metabolizmu do nouzového režimu, do senescence. Dříve jsem tento nouzový režim nazýval pseudohypoxií, ale obecnější pojmenování používané ve vědeckých studiích je nyní buněčná senescence.
 |
| Okamžitá inzulinová rezistence způsobená metabolizmem alkoholu (ethanol) se projeví zvýšenou hladinou inzulínu při infuzi glukózy. Již od první minuty! |
Nedávno vyšla studie na myším modelu, která výborně mechanisticky vysvětluje, co se stane při krátkodobém (jeden týden) přejídání tučnou stravou. Hlavním zjištěním je, že dojde k inzulínové rezistenci tukové tkáně. V buněčných membránách dojde k navýšení koncentrace určitého specifického druhu tuků, diacylglycerolů (DAG). My už známe triacylglyceroly (triglyceridy, TAG). Tři mastné kyseliny napojené na glycerol. Diacylglyceroly mají pouze dvě mastné kyseliny a aktivují procesy, které vedou k deaktivaci inzulinových receptorů.
Takže máme první ochranu, která se tváří jako inzulinová rezistence, která funguje od první minuty, prostě okamžitě, když je třeba. Nedeaktivuje inzulinové receptory, ale zvyšuje hladinu inzulínu a potlačuje vstup glukózy do buňky. Její aktivace je prospěšná a nedostatečná aktivace při přebytku paliva vede k přetížení mitochondrií.
Ta druhá je mírně zpožděná inzulínová rezistence, způsobená nahromaděním DAG v membránách a dle mého poznání je také prospěšná. Také brání vstupu přebytku paliva, tentokrát pouze glukózy, do buňky prostřednictvím potlačení funkce inzulínových receptorů. Při nedostatečné aktivaci inzulínové rezistence dojde k aktivaci ukládání nespáleného paliva do triglyceridů, do tukových kapiček. To zřejmě způsobí i vyšší produkci DAG a aktivaci výše popsaného mechanizmu deaktivace inzulínových receptorů, které je tak překvapivé pro některé vědce. Oni totiž vůbec nechápou, že inzulínová rezistence by mohla být prospěšná. Že je to vývojem naprogramovaný ochranný mechanizmus.
Přebytek paliva s sebou nese i aktivaci procesu de novo lipogeneze (DNL) a je vysoká pravděpodobnost, že u některých buněk při určitém složení tuků dojde k překročení limitu maximální bezpečné spotřeby NADPH. To vede k nedostatečné funkci antioxidační ochrany pomocí glutathionu, nedojde k neutralizaci peroxidu vodíku a jeho přebytek aktivuje enzym PLA2, který pak uvolní signální molekuly z fosfolipidů buněčné membrány, tzv. oxilipiny.
 |
| Beta oxidace tuků produkuje superoxid O2- a H2O2, který prostřednictvím PLA2 a membránových fosfolipidů aktivuje UCP2, ale pouze v případě, že není aktivována tvorba tuku pomocí PPARγ. |
 |
| Spotřeba kyslíku a pokles potenciálu vnitřní mitochondriální membrány při spalování palmitátu. Oxidace je silně podporována přes aktivaci PLA2/UCP2. Jejich deaktivace (KO) oxidaci téměř zastaví. |
 |
| Hlavním limitním faktorem je mitochondriální produkce NADPH enzymem IDH2, proteinů je stejné množství.... |
 |
| ...ale exprese mRNA, tedy požadavek na výrobu enzymu IDH2 je mnohem vyšší, není ho tedy dost na správnou funkci. Tolik NADPH nelze produkovat.... |
 |
| .... což způsobí aktivaci senescence v části tukových buněk, to vede k inzulínové rezistenci a tloustnutí. |
Co způsobí genetické vypnutí IDH2, tedy vytvoření nedostatku NADPH?
 |
| Tučná strava způsobí obezitu, IDH2 již pracuje za hranicí možností. Genetické vypnutí IDH2 vede k ještě rychlejšímu tloustnutí. |
A co když vypneme senescenci?
 |
| Vypnutí transkripčního faktoru HIF1A selektivně v tukových buňkách zcela zabrání buněčné senescenci a inzulínové rezistenci, projeví se to absencí hypertrofie, tukové buňky zůstanou malé a plně funkční. |
Pokud spustíme senescenci, buňky vysílají chemické signály (SASP faktory) způsobující inzulinovou rezistenci. K původním dvěma pozitivním inzulínovým rezistencím nám tedy přibývá i třetí, ta jediná má negativní účinky. Obě přechozí mají pozitivní účinky na metabolizmus, protože brání před spuštěním této třetí varianty, kdy senescentní buňky přivolají buňky imunitního systému a způsobí chronický zánět. Tento proces se původně spustil jako ochrana před nadměrnou spotřebou molekul NADPH, ale imunitní systém naopak zvýší spotřebu NADPH aktivací NADPH oxidázy NOX2. Buněčná senescence je trvalý stav, u kterého zatím nevíme, jak ho vypnout. Daří se to pouze kompletním odstraněním senescentních buněk apoptózou nebo feroptózou. Selektivní odstranění v zásadě nijak neškodí, protože senescentních buněk není příliš mnoho.
 |
| Senescentní buňky v lidské tukové tkáni se vyznačují aktivovaným faktorem p21 a po implantaci do tukové tkáně myší způsobí u nich inzulínovou rezistenci (V). Selektivním odstraněním senescentních buněk v implantátu je tento efekt potlačen (DQ). |
Když se zamyslíme nad původním problémem nedostatku NADPH pro tvorbu tuků, nejjednodušší by bylo potlačit tvorbu nových tuků (DNL) v prostředí, kde je tuků dost. Na to jsme již narazili, je to důsledek současného spalování glukózy a tuků, které přibírá ke spalovaní i glutamin jako hlavní surovinu pro tvorbu nových tuků. Pomůže fosforylace enzymu ACC, tedy aktivace enzymu AMPK.
Když to shrneme, inzulínová rezistence, která zabraňuje glukóze ve vstupu do buňky, má ve většině případů ochranný účinek. Zabraňuje přetížení buňky palivem, snižuje produkci H2O2 a brzdí tedy i aktivaci enzymu PLA2. Potlačuje tak signalizaci, která podle aktivity faktoru PPARγ buď spustí mitochondriální rozpojení nebo buněčnou senescenci.
Existuje pouze jediný případ, kdy má inzulínová rezistence negativní účinky na metabolizmus. Je to případ, kdy některé tukové buňky aktivují senescenci a spustí tak v okolních tukových buňkách inzulínovou rezistenci a zánět projevující se aktivací NOX2 a zvýšenou produkcí H2O2. Tak senescence zajistí trvalou aktivaci inzulínové rezistence, která již prospěšná není a vede k dalším metabolickým poruchám.
Zdroje:
Ethanol causes acute inhibition of carbohydrate, fat, and protein oxidation and insulin resistance
Inhibiting HIF-1 signaling alleviates HTRA1-induced RPE senescence in retinal degeneration
Oxylipin-PPARγ-initiated adipocyte senescence propagates secondary senescence in the bone marrow
Targeting p21Cip1 highly expressing cells in adipose tissue alleviates insulin resistance in obesity
Komentáře
Okomentovat