Jak linolová kyselina vypíná metabolizmus tuků v játrech?
V předchozím příspěvku jsem ukazoval jak produkt peroxidace linolové kyseliny omega-6 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) potlačuje signalizaci nedostatku buněčné energie, tedy nedostatku molekul ATP. To nutí buňku přepnout do úsporného metabolického režimu, aktivovat fermentaci glukózy nebo buněčnou senescenci, nebo nakonec buňku donutit k apoptóze - buněčné smrti.
Dnes se podíváme na jinou starší studii, ve které vědci zkoumali, zda lze potlačit ztučnění jater potlačením funkce enzymu AR, tedy potlačením funkce aldózové reduktázy.
Pokud jste o aldózové reduktáze (AR, nebo také aldo-keto reduktáze AKR1B1) ještě neslyšeli, pak zde na tomto blogu mám velké množství příspěvků, ve kterých ukazuji studie, že právě aktivace AR je základem prakticky všech civilizačních chorob, ať už jde jen o obezitu, nebo o poškození jater, nebo poškození cévního endotelu. Hlavním aktivátorem AR v současné době není jen vysoká hladina krevní glukózy, jak je často zmiňováno, ale i aldehydy, konkrétně acetaldehyd a HNE. Zejména pokud je zároveň nějak blokována činnost jiného enzymu, totiž aldehyd dehydrogenázy (ALDH2), například právě pomocí HNE nebo prostě jen stářím a tím, že ALDH2 je nadprůměrně dlouhý (+40% oproti mediánu), syntéza delších proteinů je ve vyšším věku prostě problematická.
Autoři použili k aktivaci jaterních problémů stravu s nedostatkem methioninu a cholinu (MCD diet). Je to strava, která způsobuje problémy s exportem tuků z jater do těla ve formě částic VLDL a tak se tuky kupí v játrech a způsobují oxidační stres.
Pokud jsou v membránách přítomny nějaké mastné kyseliny, které mohou peroxidovat na aldehydy (např. kyselina linolová nebo arachidonová), pak zcela jistě budou peroxidovat a tyto nově vzniklé aldehydy z polynenasycených tuků nám zase zcela spolehlivě aktivují AR.
Citace
"The molecular mechanisms involved in progression from liver steatosis to NASH remain unclear. However, oxidative stress is a possible candidate. 4-Hydroxynonenal (HNE) is a cytotoxic byproduct of lipid peroxidation that is hypothesized to participate in the pathogenesis of a number of diseases. In addition to glucose, AR can catalyze the reduction of a number of aldehydes and carbonyls, including HNE. Thus, AR has been postulated to serve a cyto-protective function by rapidly detoxifying aldehydes. In vitro studies have shown that AR expression is induced by 4HNE in rat vascular smooth muscle cells and that inhibition of AR sensitizes cells to 4HNE cytotoxicity.
However, AR inhibitors have also been reported to exert beneficial effects on injuries in a number of rodent models, including allergic airway inflammation, ischemic myocardial injury, arterial balloon injury and uveitis.”
„Molekulární mechanismy zapojené do progrese od steatózy jater k NASH zůstávají nejasné. Oxidační stres je však možným kandidátem. 4-Hydroxynonenal (HNE) je cytotoxický vedlejší produkt lipidové peroxidace, u kterého se předpokládá, že se podílí na patogenezi řady onemocnění. Kromě glukózy může AR katalyzovat redukci řady aldehydů a karbonylů, včetně HNE. Proto se předpokládá, že AR plní cytoprotektivní funkci rychlou detoxikací aldehydů. Studie in vitro ukázaly, že exprese AR je indukována pomocí HNE v buňkách hladkého svalstva cév potkanů a že inhibice AR senzibilizuje buňky k cytotoxicitě HNE.
Nicméně, inhibitory AR byly také hlášeny jako vykazující příznivé účinky při poškození u řady hlodavčích modelů, včetně alergického zánětu dýchacích cest, ischemického poškození myokardu, poškození arteriálního balonku a uveitidy.”
Konec citace
Myslím, že mechanizmus, tak jak je zde popsán, je naprosto jasný.
Pokud potlačíme funkci AR pomocí AR inhibitoru (ARI, např. zde Zopolrestat), pak se zmenší oxidační stres i množství uložených tuků v játrech (Triglycerides).
Děje se tak prostřednictvím zvýšené aktivity faktoru PPARα, který je jinak blokován fosforylací (pPPARα-S21, pPPARα-S12). Právě aktivita AR způsobuje fosforylaci faktoru PPARα, post-translační modifikaci, která mu brání v jeho funkci. Způsobí tak potlačení zpracování tuků β-oxidací v játrech, zejména ve fázi mezi jídly, při půstu. Tak dojde k nedostatku molekul acetyl-CoA a snížené glukoneogenezi, což má za následek i špatné zpracování aminokyselin. Hlavně pak chybí zpracování sirných aminokyselin a chybějící H2S se projeví sníženou aktivitou řady enzymů. Aplikace inhibitoru AR (ARI) metabolizmus částečně napravuje.
Není snadné nacházet a ověřovat tyto dlouhé a komplikované regulační dráhy, ale víme o nich z jiných studií, proto si dovoluji s nimi uvažovat i zde. Mohu tak dávat různé efekty do vzájemných souvislostí a objasňovat dosud neznámé a podivné souvislosti.
Následující
Zdroje:
Komentáře
Okomentovat