Je dobré potlačit tvorbu glukózy v játrech?
Nadváha a obezita je v dnešní době poměrně častý jev, mnohem častější než byl třeba před padesáti nebo sto lety. Názorů na příčiny je mnoho, ale mně se to zatím jeví jako výsledek otravy z jídla, pití nebo prostředí, ať už vzduchu, který dýcháme nebo zamoření cizími elektromagnetickými signály. Předpokládám, že prostředí a jídlo prostě hraje roli.
Zopakujme si nejdůležitější procesy, které ovlivňují ukládání tuku a obezitu.
Především, rychlé a snadné ukládání do tukové tkáně nezpůsobuje problém a odebírá rychle tuky z krve. K tomu je nutné zachovat metabolicky zdravou tukovou tkáň chráněnou glutathionovým antioxidačním systémem.
O tom, kolik tuku se bude ukládat rozhodují přebytky, nějaký tuk se totiž neustále spaluje a přebytky se ukládají.
Rozhoduje o tom tedy poměr, ve kterém jsou spalovány tuky a glukóza. Při jakékoli změně poměru tuků a sacharidů ve stravě bude potlačení spalování tuků nebo jejich přebytek ve stravě znamenat více přebývajících tuků pro uložení. Naopak nedostatek tuků ve stravě vyvolá vyšší spalování glukózy a tvorbu tuků ze sacharidů procesem de novo lipogeneze (DNL). Myslím, že obvykle je tento proces spuštěn endogenní tvorbou fruktózy v játrech, tedy polyolovou dráhou. Uvědomte si, že tělo chápe nově vytvořené tuky jako stavební materiál, nikoli jako palivo! Proto malonyl-CoA vzniklý procesem DNL také zajistí potlačení spalování tuků a šetří s nimi. Stavba je přece přednější.
Proč vlastně jíme tak, aby vznikaly přebytky paliva? Abychom vydrželi nějakou dobu bez jídla, například ve spánku, musíme mít zásobu paliva, tedy přebytky.
Na tom není nic špatného. Jako hlavní zdroje paliva mezi jídly a v klidu slouží jaterní glykogen a tuk uložený v tukové tkáni. Zajištění energie k pohybu je na těchto zdrojích víceméně nezávislé. Pro pohybové funkce a kosterní svalstvo jsou k dispozici samostatné ukládací prostory pro palivo, je to svalový glykogen a také tuk uložený ve svalech. Pokud se po jídle tyto zásobníky naplní, přebytky se ukládají do jaterního glykogenu a do podkožní nebo orgánové tukové tkáně. Celé to souvisí s tím, kolik jídla je k dispozici.
Pokud máme možnost konzumovat neomezené množství jídla, rozhoduje o velikosti a potřebě uložení přebytků náš mozek.
Pokud se mu zdá, že už nám to stačí, bude spokojený a potlačí potřebu jíst. K tomu používá různé signály z těla. Moje základní hypotéza je, že hlavním signálem pro stanovení dostatku je, kromě leptinu produkovaného tukovými buňkami a grelinu produkovaného žaludkem, i hladina jaterního glykogenu. Hormon leptin je dlouhodobý a pomalý signál o množství nashromážděného tuku a hormon grelin spíše souvisí s naplněním žaludku, tedy s jídlem jako takovým. Ale jaterní glykogen se mění s každým jídlem, s každým i krátkodobým půstem. Pro určení množství celodenního příjmu jídla se mi zdá být rozhodující.
Přerozdělování mezi jaterním glykogenem a exportem nevyužitých tuků je jedna z nedůležitější činností jater.
Jsou to právě játra, která shromažďují přebytečné volné mastné kyseliny (FFA) z krve a balí je ve formě triglyceridů do částic VLDL. Součástí tohoto procesu je i konverze mastných kyselin na takové, které se dají ukládat. Ne všechny mastné kyseliny jsou vhodné pro uložení. Tak se stane, že některé tuky aktivují kromě β-oxidace, tedy rozebrání na molekuly acetyl-CoA, také proces DNL, tedy sestavení nových mastných kyselin. Částice VLDL potom exportují takto přetvořené tuky dále do těla, ale nebudou započítány do signálu sytosti. Jako bychom je nikdy nesnědli. Aby byly tyto tuky alespoň částečně započítány, existuje důmyslný mechanizmus převádějící je na signál jaterního glykogenu.
Jak by mohly volné mastné kyseliny v krvi, tedy tuky neuložené v částicích VLDL, ovlivnit jaterní glykogen a sytost?
Je to jednoduché. Pokud nejsou přebytečné volné mastné kyseliny uschovány do VLDL a odeslány, zvyšuje se jejich hladina v krvi. To aktivuje faktor PPARα a β-oxidaci tuků v játrech, vznikne více molekul acetyl-CoA a ty aktivují enzym pyruvát karboxylázu (PC), spustí se glukoneogeneze (GNG), tedy výroba glukózy, přesněji řečeno výroba G6P. Tyto molekuly jsou převedeny na G1P a uloženy do jaterního glykogenu.
Přeměna G6P na glukózu pomocí enzymu G6Pase je samostatný děj. Ke slovu se dostane až tehdy, kdy krevní glukóza z glykogenolýzy nestačí pokrýt poptávku a do řízení hladiny glukózy se musí zapojit i glukoneogeneze.
Zdá se, že hladina krevní glukózy je řízena právě přebytkem volných mastných kyselin v krvi, které signalizují nízkou hladinu inzulínu a vysokou lipolýzu. Regulace probíhá tak, že glycerol a tuky uvolněné z tukové tkáně aktivují GNG a zvýší produkci glukózy a inzulínu. To vede k potlačení lipolýzy a snížení zásobení těla volnými mastnými kyselinami a glycerolem, záporná zpětná vazba, tedy stabilizace hladin na určitou úroveň. Takto si tělo přímo řídí dostatek paliva pro klidový stav.
V případě nějaké změny, např. pohybové aktivity nebo stresu, se k tomuto systému přidávají další vrstvy hormonální regulace, ale v klidovém stavu je to právě vazba mezi jaterní produkcí glukózy, inzulínem a volnými mastnými kyselinami, co řídí zásobování těla tuky a glukózou pro normální fungování.
Tělo za této situace využívá určitý konkrétní poměr mezi spalováním tuků a glukózy, ten se mění podle délky půstu.
Čím delší půst, tím méně bude glukózy z glykogenolýzy a více se bude metabolizmus orientovat na spalování tuků a méně na spalování glukózy. Hladina glukózy přitom zůstává víceméně konstantní, je doplňována glukoneogenezí z glycerolu. Co se mění je lipolýza a regulace spalování tuků. Potlačí se tvorba molekul malonyl-CoA a zvýší se aktivita CPT1A, tedy zvýší se dostupnost tuků a jejich transport do mitochondrií. hladina inzulínu klesne.
Budeme nebo nebudeme v tomto stavu mít hlad?
Pokud budou uspokojeny potřeby těla, pak bychom neměli cítit žádný nedostatek, v krvi je paliva dost, všechny buňky mohou pracovat bez problému, proč bychom měli mít hlad třeba po probuzení?
Máte po probuzení hlad?
Já ne. Třeba i několik hodin nemám po probuzení žádný hlad. Jak je to možné?
Pokud není spuštěn žádný signál nedostatku, neměli bychom mít hlad. Hladina glukózy je normální, tuky se uvolňují podle toho, jak inzulín a FFA řídí lipolýzu. Glukóza tedy tímto signálem není. Tuky asi také ne. Může být tímto signálem nedostatku např. nízká hladina leptinu nebo leptinová rezistence? Pochybuji, to je pomalá dlouhodobá regulace, nemá asi moc souvislosti s okamžitou potřebou jídla.
Kdy tedy dostaneme hlad?
Hladina glukózy se zpočátku nemění, ale jakmile narazíme na nějaký limit, pak se bude nutkání k jedení stupňovat. Prvním limitem asi bude nedostatek jaterního glykogenu pro glykogenolýzu pokud pro udržení hladiny glukózy nebude stačit glukoneogeneze z glycerolu uvolněného spolu s tuky. Asi začne být rozpor mezi potřebou produkce glukózy a její skutečnou jaterní produkcí. Pokud se nenajíme, měla by se dalším půstem zvýšit lipolýza, ale to už možná nepůjde. Dostanete opravdu hlad. Více glycerolu ani FFA se neuvolní, vznikne nedostatek a to nás bude nutit jíst.
Pokud je vaše tělo na půsty zvyklé, vaše tukové buňky pravděpodobně dokáží uvolňovat včas dostatek FFA a glycerolu a vy nepocítíte nedostatek, nebo alespoň ne příliš brzo. Pokud ale je tělo navyklé na stálý přísun sacharidů, pokud jsou tukové buňky velké nebo senescentní, málo funkční, pak nezvládnou dodat dostatek paliva pro půst.
Tvrdí se, že problémem je slabý zánět v tukové tkání, aktivace imunitního systému. Ale pokud je tuková tkáň vystavena toxinům vyvolávajícím zánět, tapř. endotoxinu (LPS) jako při bakteriální infekci, uvolňuje se více volných mastných kyselin. Je to tedy spíše systém na potlačení hladu.
Známe to každý z praxe, pokud jsme nemocní třeba i jen virózou, nemáme chuť k jídlu a také obvykle dočasně zhubneme. Tělo žije z tuků a glycerolu, které se uvolňují z tukových buněk. Aktivace imunitního systému pomáhá žít z vlastních tělesných zásob.
Dobře, ukončíme půst, najíme se. Dáme si nějaké tuky, sacharidy i bílkoviny.
Co rozhoduje o přerozdělovaní kalorií? Kolik kalorií se uloží do svalů, kolik do jaterního glykogenu a kolik do tukové tkáně? Víme to? Na čem to závisí?
Např. tato studie na myších nám říká, jak lze aktivovat tvorbu tuků ze sacharidů a jak lze při sacharidové stravě dosáhnout zvýšeného spalování tuků. Podívejte se sami, je to aplikací určitých omezení.
Princip je vlastně velmi jednoduchý, myši potrápíte nedostatkem, nedostatkem času na jedení.
Donutíte je zhltnout své běžné jídlo v malém časovém okně (v čase 0h až 2h). Aby myši mohly sníst více jídla, aktivuje se po několika dnech proces de novo lipogeneze (DNL) a vytvoří se více tuku pro uskladnění i při menší celkové konzumaci. Z tohoto tuku pak myši žijí po zbytek dne až do dalšího jídla. Je vidět, že adaptace se dále prohlubuje i po jednom měsíci tohoto režimu stravování. Máme tu vlastně docela pěkný model krátkodobého půstu.
V tomto režimu stravování to funguje a myši prospívají, ale pokud bychom chtěli vyvolat velký hlad, podali bychom jim za této situace cukr. Myslím, že se dá docela spolehlivě předpovědět, co by se stalo. Fruktóza z cukru by zablokovala spalování tuků a nutila by tělo spalovat více glukózy, to by poměrně rychle snížilo hladinu jaterního glykogenu a vyvolalo hlad, aniž by se to dotklo tukových zásob.
Uvědomte si, že při časově omezeném příjmu sacharidů je tvorba tuků vyšponovaná na maximum.
Tento způsob stravování způsobí změnu poměrů spalování tuků a sacharidů ve prospěch spalování a ukládání tuků.
Fruktóza spalování tuků potlačí ale tvorbu tuků nevypne!
Vypne pouze spalování tuků omezením CPT1a. Navíc potlačí antioxidační ochranu. Chápete co to vyvolá? Dalším cyklem časově omezeného sacharidového jídla se zase jen doplní tukové zásoby. Stále víc a více, jen doplňování tuku. Zatímco ve standardním režimu postupného pomalého jedení sacharidů fruktóza nijak nevadí, tuky se tvoří málo a spalují se také pomalu, v časově omezeném režimu může být vliv fruktózy zásadní.
Co mi to jen připomíná? Neučí nás toto ve školní jídelně? Nebo v práci? Máte půl hodiny na oběd, kdo to nestihne, má smůlu. Tak to pamatuji já od dětství, teď to je možná jiné. Pokud jsme v režimu malých stravovacích oken, velmi záleží na tom, co jíme. Je dobré přizpůsobit poměr tuků a sacharidů ve stravě poměru spalování tuků a glukózy. Náš časový režim určuje přerozdělování (fuel partitioning) zdrojů paliva tak aby se co nejvíce podobal spalovanému poměru. Děje se to procesem DNL, který trvale i krátkodobě transfombuje acetyl-CoA na malonyl-CoA, který se dále prodlužuje a vytváří olejovou mastnou kyselinu vhodnou pro uložení. Právě rychlost toho trvalého procesu, aktivace potřebných genů, je určující.
Pokud je produkce acetyl-CoA z β-oxidace tuků rychlá, stoupne hladina acetyl-CoA a aktivuje se GNG a rychlost tvorby glykogenu bude vysoká. Ale opakování tohoto procesu bez spotřebování glykogenu povede ke spuštění DNL, trvalému odběru molekul acetyl-CoA. To sníží citlivost spouštění procesu GNG, bude potřeba stále více acetyl-CoA na spuštění GNG.
Vadí to, že se nespouští GNG?
Ano, vadí. Odebraný acetyl-CoA do DNL se ukládá jako tuk a zpomalí produkci glykogenu pomocí GNG. Bude potřeba sníst více jídla, protože část se ukládá do tuku. Vyvolá to dříve pocit hladu a nedostatku, protože DNL omezuje spalování tuků. Zdá se, že proces GNG je zcela zásadní pro potlačení hladu při normální hladině glukózy v krvi. Zároveň proces GNG nesmí způsobovat překročení maximálních hladin cytosolické glukózy ani nesmí překročit maximální kapacitu pro uskladnění glykogenu v játrech. Tento systém je krásně vybalancovaný, ale nesmí se přetěžovat.
Můžeme si to ukázat na obrázku z minulého příspěvku. Sójový olej (modrá křivka) je perfektní zdroj acetyl-CoA, je metabolizován β-oxidací velmi rychle. Stačí 7 % ve stravě a zcela jistě aktivuje GNG protože zvýší hladinu acetyl-CoA v játrech. Pokud nepřekročíme kapacitu jater pro uložení glykogenu, potlačuje to příjem potravy. Potlačuje to hlad. Vidíme to na tom, že myši se nepřejídají a mají nízkou hmotnost. Sojový olej do 7 % potlačuje chuť k jídlu. Žádný kanabinoidní systém to nepřepere, kanabinoidní receptory pouze dočasně dolaďují základní systém regulace. Ani propustnost střeva není aktivována přes CB1 receptory.
Ale stačí 21 % sojového oleje ve stravě myší (pravý graf) a nějaký limit se asi překročí. Zatím nevíme přesně jaký.
Moje hypotéza s otazníky:
Linolová kyselina potlačuje export molekul acetyl-CoA z jater ve formě VLDL částic. Došlo tedy k přeplnění zásob jaterního glykogenu příliš vysokou aktivací PC a GNG?
Spustila se produkce glukózy po přeplnění zásobníku glykogenu?
Spustilo to aldózoreduktázu (AR) a produkci fruktózy a aktivaci enzymu KHK?
Potlačil KHK antioxidační systém a recyklaci GSH?
Vznikl peroxidací aldehyd 4-HNE z linolové kyseliny a potlačil činnost ALDH2 a další odbourávání 4-HNE už probíhá přes AR?
Potlačení antioxidační ochrany neodbourává H2O2 a umožní tak export VLDL a ukládání tuků?
Vlivem špatné antioxidační ochrany se exportují i peroxidované tuky a v tukové tkáni způsobují aktivaci imunitního systému a buněčné senescence. Je pak tuková tkáň nefunkční?
Znovu zopakuji první řádek: Linolová kyselina potlačuje export molekul acetyl-CoA z jater ve formě VLDL částic.
Olejová kyselina (zelená křivka), která umožňuje snadné ukládání tuků do VLDL částic, nezvyšuje acetyl-CoA a nespouští nadměrnou GNG, což vede k vyšší konzumaci jídla a ukládání tuků v tukové tkáni. Ukládá tuky, ale nespouští přitom GNG ani polyolovou dráhu, nespouští ani produkci sorbitolu ani fruktózy, neaktivuje imunitní systém v tukové tkáni.
Takže, proč v levém grafu sojový olej způsobuje potlačení hladu, snížení příjmu potravy? Omezením exportu tuků? Aktivací PPARα? Aktivací glukoneogeneze?
Ano, myslím, že právě aktivací glukoneogeneze.
Podívejme se tedy blíž na to, co způsobí vypnutí glukoneogeneze, tedy konkrétně vypnutí jaterního enzymu pyruvát karboxylázy (PC).
Vypnutí glukoneogeneze velmi významně zvýší transport tuků do mitochondrie (CPT1).
Dovolím si poznamenat, že to pravděpodobně znamená, že zvýšená hladina acetyl-CoA, která aktivuje glukoneogenezi, také spouští jaterní polyolovou dráhu a produkci fruktózy. My vidíme následek, je to odstranění CPT1A a potlačení transportu tuků do spalovacího kotle, do mitochondrií. To co vidíme je typický efekt aktivace aldozoreduktázy (AR) způsobené aldehydy, konkrétně produktem peroxidace linolové kyseliny, aldehydem 4-HNE. Vypnutí GNG se zde projevuje stejně jako vypnutí KHK nebo AR, vypnutím polyolové dráhy.
Vypnutí glukoneogeneze přerušuje procesy souvisejí s odbouráváním a spalováním přebytečných aminokyselin.
Bum! To je pecka! Tak to mám potvrzeno, tušil jsem to. Ze studií dlouhověkosti jsem předpovídal, že právě nedostatečná aktivita pyruvát karboxylázy může být problémem, pokud je potřeba zpracovat aminokyseliny. Bylo to v souvislosti s chybějící produkcí sirovodíku enzymem CSE, který produkuje pyruvát a právě jeho karboxylace na oxaloacetát může být řešením tohoto problému.
Potlačení glukoneogeneze v játrech aktivuje glukoneogenezi v ledvinách.
Tak to máme potvrzeno. Pokud 4-HNE potlačí S-sulfhydrataci pyruvát karboxylázy, tedy pokud potlačí glukoneogenezi, bude nahrazena produkcí glukózy v ledvinách. Důsledek známe, je to zvýšená hladina krevní glukózy na lačno, jako důsledek zpracování glycerolu uvolněného lipolýzou spolu a volnými mastnými kyselinami z tukové tkáně v noci.
No a to nejdůležitější na konec, vypnutí glukoneogeneze zvyšuje náchylnost jater k oxidačnímu stresu a zánětu.
Vede k poklesu recyklace NADPH a potlačení antioxidační ochrany snížením hladiny redukovaného glutathionu. To vede ke zvýšení peroxidace lipidů, zvláště k peroxidaci linolové a arachidonové kyseliny a k produkci 4-HNE. Ten ve svém důsledku dále sníží aktivitu PC a potlačí jaterní glukoneogenezi a cyklus se nám uzavírá. Glukoneogeneze je důležitá součást obnovy NADPH enzymem G6PD v dráze PPP.
Vypnutí jaterní glukoneogeneze se může na první pohled jevit jako prospěšné, na tučné stravě vede k nižší váze, zachování citlivosti na inzulín, lepšímu spalování tuků a ketogenezi. Ale také k snížení ATP, vyšší hladině laktátu, horší antioxidační ochraně, větší citlivosti na oxidační stres a vyšší peroxidaci polynenasycených tuků. Celkové důsledky potlačení jaterní glukoneogeneze jsou tedy negativní.
Jak z toho ven? Jak obnovit činnost enzymu PC utlumeného molekulami 4-HNE a jak obnovit správnou jaterní glukoneogenezi, pokud ji peroxidace tuků zastavila? To si necháme na jindy. Zatím nám stačí, že asi máme pachatele.
Následující
Zdroje:
Calorie restriction increases fatty acid synthesis and whole body fat oxidation rates
Komentáře
Okomentovat