Buněčná senescence vzniká dočasnou neaktivitou SIRT1 při diferenciaci tukových buněk.

Nalezl jsem velmi zajímavou studii, která spojuje aktivitu deacetylázy SIRT1 s buněčnou senescencí tukových buněk. Krásně nám to spojuje efekt kyseliny octové/octanu na potlačení senescence tukových buněk a zdravé ukládání tuků. Stále více se ukazuje, že jevy, které považujeme za negativní, jsou ve skutečnosti velmi chytrou adaptací na určité podmínky a jsou vlastně pozitivní. Už jsem to dříve ukazoval na příkladu inzulínové rezistence. A platí to i o přibírání na váze, snadné ukládání do tukové tkáně je výhodné, nezpůsobuje obezitu. Právě naopak, poruchy ukládání tuků způsobí tloustnutí. Vznikne permanentní inzulínová rezistence způsobená senescentními buňkami. To je překvapení, že?

Deacetyláza SIRT1 ve fázi buněčné diferenciace chrání před buněčnou senescencí diferencovaných buněk.

Pokud připustíme, že občas je dobré nakumulovat zásoby energie na delší období nedostatku, pak bezpečné ukládání dostupných přebytečných kalorií do tukové tkáně je životně důležitá adaptace na okolní podmínky. Zdá se, že ukládání tuků může probíhat zdravě bez vyvolání buněčné senescence, nebo naopak špatně, pokud se spustí buněčná senescence v tukových buňkách, protože tak se ukládání tuků omezí.

Potlačení aktivity SIRT1 (EX-527) přesně ve fázi diferenciace (Inhib+Diff) způsobuje buněčnou senescenci (SA-β-Gal).

Zopakujeme si, co způsobuje přejídání. Pokud máme jídlo příliš snadno dostupné, hlavně více koncentrované a rychleji vstřebatelné, vzniká potřeba ho rychle uložit do tukových zásob. Přírodní zdroje kalorií jsou obvykle málo koncentrované a jejich vstřebatelnost je omezená. To platí zejména o sacharidech, nestačí se vstřebat v tenkém střevu a zajistí tak dostatek potravy pro střevní bakterie. V této fázi je důležité, aby se tyto přebytečné kalorie přeměnily na octan a laktát. Pouze zvýšená hladina octanu při přejídání zajistí bezpečné ukládání tuků, bezpečné aktivování nově diferencovaných tukových buněk, protože octan aktivuje SIRT1 právě při potřebě diferenciace nových tukových buněk. Pouze tak vznikne zdravá tuková tkáň. 

Ale naše moderní jídlo se vstřebává velmi snadno, dostává se do krve jako glukóza, která již nikdy nebude použita bakteriemi na produkci octanu a tak nebude dostatečně aktivována deacetyláza SIRT1. To způsobí, že místo nových zdravých tukových buněk vzniknou buňky senescentní, neschopné vyhovět požadavkům na rychlé uložení tuků. Výsledek známe, je to mimo jiné obezita.

Diferenciace tukových buněk vyžaduje kvalitní antioxidační ochranu pomocí SOD2 a katalázy, deaktivace SIRT1 pomocí EX-527 ji potlačuje a způsobuje tak buněčnou senescenci (p16). Antioxidant NAC to umí částečně napravit.

V jednom z předchozích příspěvků jsem komentoval studii, kde autoři konstatovali, že na vzniku a šíření buněčné senesnce se podílí velikou měrou deaktivace superoxid dismutázy (SOD1), její oxidace a špatné poskládání. Podobně i v této studii autoři identifikovali nefunkční superoxid dismutázu jako hlavní příčinu senescence, tentokrát SOD2. Zdá se, že antioxidační ochrana při procesu diferenciace tukových buněk je klíčová. Při diferenciaci se produkuje mnoho superoxidu, který musí být dismutován na peroxid vodíku. K tomu slouží právě superoxid dismutáza. Pokud je její funkce nedostatečná, vede to k porušení DNA a vyřazení opravných mechanizmů. To nás vrací opět k problematice nadměrné konzumace polynenasycených olejů omega-6, které antioxidační ochranu vyčerpávají a usnadňují tak přechod k buněčné senescenci. Zároveň ale přebytek PUFA ve stravě usnadňuje fermentaci glukózy na octan a zlepšuje aktivaci SIRT1, takže vlastně může dojít ke kompenzaci.

Pokud bych to měl tedy shrnout, myslím, že už víme, co způsobuje poškození tukových tkání. Je to nedostatek octanu a nedostatečná aktivace deacetylázy SIRT1 právě v době, kdy se mají rychle ukládat přebytečné kalorie z jídla. To tukovou tkáň poškodí natolik, že ztratí schopnost diferencovat nové tukové buňky a ty již existující se stávají příliš velkými a mohou tuk ukládat jen velmi pomalu. Aby k tomu nedošlo, musí být při ukládání tuků vždy dostupné dostatečné množství krátkých mastných kyselin, nejlépe kyseliny octové/octanu.

Předchozí

Následující

Zdroje:

SIRT1 safeguards adipogenic differentiation by orchestrating anti-oxidative responses and suppressing cellular senescence

Activation of Sirt1 by acetate alleviates silicofibrosis: Contribution of the gut microbiota

Akkermansia muciniphila-derived acetate activates the hepatic AMPK/SIRT1/PGC-1α axis to alleviate ferroptosis in metabolic-associated fatty liver disease