Obezita a sirovodík
Zkusím v tomto příspěvku shrnout informace z předcházejících příspěvků a studií a doplnit je o poslední poznatky o vlivu enzymatické produkce sirovodíku (H2S) na metabolizmus.
Co už víme?
Propustnost střev
Tučná strava s cukrem podporuje takové složení střevních bakterií, které produkuje mnoho sirovodíku. Je ho tak mnoho, že tento sirovodík připravuje buňky střevního epitelu o energii ATP, blokuje mitochondriální komplex IV a způsobuje propustné střevo. Vysoká koncentrace H2S poškozuje metabolizmus.
Játra
Játra jsou při tučné stravě s cukrem zatížena endotoxiny (LPS) z propustného střeva. Ty aktivují aldóza reduktázu (AR) a zvyšuje se tak tvorba H2O2 (ROS) v játrech. To podle již známého schématu zapíná tvorbu mastných kyselin (DNL) i triglyceridů (TG) a aktivuje jejich export dále do těla buď ke spálení na teplo, k produkci chemické energie ATP nebo k uložení do tukových buněk. Tato reakce je v celku normální. Pokud export tuků funguje dobře, játra se nepoškodí. Zároveň se aktivuje i tvorba G6P a glykogenu (GNG) aktivací pyruvát karboxylázy (PC), ale o tom, jestli se vyprodukuje glukóza nebo glykogen rozhoduje aktivita enzymu G6Pase, který je modulován aminokyselinami a pravděpodobně i jednotlivými mastnými kyselinami. Při nedostatku esenciálních aminokyselin je namísto tvorby glykogenu preferována produkce glukózy. To vede k vyšší hladině inzulínu, k rychlejšímu ukládání a většímu hladu, tedy vyššímu příjmu potravy. Zřejmě aby se zajistil dostatek esenciálních aminokyselin z potravy, která jich obsahuje málo. To je normální regulace, která může způsobit i obezitu.
Krev
Trávicí systém a játra zpracují snědené jídlo na jednodušší složky určené ke zpracování v těle nebo k uložení. Tyto meziprodukty se přenášejí krví. Látky rozpustné ve vodě se přenášejí v plazmě, tuky se balí do lipoproteinových částic různých velikostí, do chylomikronů a VLDL. Krátké a střední mastné kyseliny se pohybují podobně jako i dlouhé volné mastné kyseliny, tedy vázané na albumin a mohou přímo prostupovat do buněk, delším mastným kyselinám to usnadňují membránové proteiny CD36. Tuky z VLDL nebo chylomikronů potřebují k přenosu do buňky aktivní lipázu LPL, tedy rozebrání na jednotlivé mastné kyseliny, protože membrány jsou pro triglyceridy nepropustné.
Tuková tkáň
Ukládání tuků je řízeno inzulínem, a je to přinejmenším stejně důležité jako kontrola hladiny glukózy inzulínem. Tukové buňky mohou buď snadno přijímat tuky, nebo se mohou bránit, mohou být inzulínově rezistentní. V takovém případě se zvyšuje krevní hladina TG nebo i FFA, pokud mají játra problém s exportem tuků. Pokud játra nestíhají tvořit TG z FFA, pak H2O2 vznikající v játrech nezajistí export tuku do těla ale tvoří se ztukovatělá játra.
Je schopnost rychle ukládat tuky špatná a způsobuje obezitu?
To je častý omyl i mnoha vědeckých studiích. Výzkumníci například prudce změní stravu z nízkotučné na hodně tučnou (HFD) a způsobí tak obezitu. Pak zkoumají různé složení tuků, které z nich způsobí větší obezitu. To je naprosto zcestný přístup. Každá tuková tkáň má určité limity, kolik tuků je schopna v daném čase bezpečně akceptovat. K této činnosti potřebuje, pokud možno, stabilní hladiny glukózy a trochu inzulínu. Přetížení glukózou a inzulínem přetíží všechny ochrany, např. vysoké hladiny glukózy zastaví enzymy vyrábějící sirovodík (H2S). Ten je potřebný pro S-sulfhydrataci enzymů pro zpracování tuků a glukózy. Pokud se takto činnost důležitých enzymů potlačí, tukové buňky spadnou do buněčné senescence projevující se inzulinovou rezistencí a neochotou poslouchat externí signály. Buňky se odpojí od systému a akumulují nebo uvolňují tuky neustále, bez ohledu na vnější signály. Ale nemá to nic společného s konkrétními tuky, ale s tím, jakých hladin glukózy bylo dosaženo při náhlém přejídání. Stačí omezit rychlost příjmu potravy tak, aby se systém nepřetížil, a výsledky budou zcela jiné. Stačí například doplnit kyselinu octovou/acetát a to samo dokáže ochránit játra i tukové buňky před přetížením. Jak přesně to funguje je otázka, možná je to podobné alkoholu, který má přednost před všemi ostatními palivy a zpomalí zpracování sacharidů, tuků i bílkovin. Acetát může dělat to samé a navíc aktivuje deacetylázy SIRT1/SIRT2, takže to asi i pomůže následně zvýšit rychlost zpracování pomocí aktivnějších enzymů. Závěr, schopnost rychle ukládat tuky je zdravá a není příčinou obezity.
Navenek hubený, tlustý uvnitř
Nejvyšší rychlost ukládání tuků má tuková tkáň čerstvě po zhubnutí. V tuto chvíli je také nejzranitelnější a snadno se přetíží vysokými hladinami glukózy a inzulinu, takže ztratí produkci H2S. Pokud zhubnete, mějte na paměti, že každé přibrání tuku způsobí ještě vyšší inzulinovou rezistenci a senescenci tukové tkáně. Aby tělo mohlo fungovat, založí si nová místa k uložení, bude ukládat orgánový (viscerální) tuk. Může se vám snadno stát, že perifení tukové tkáně už tuk nepříjímají, budete celkem hubení, ale tuk se bude ukládat do orgánů, do jater, do slinivky, do břišní dutiny. Pozor na to. Můžete tomu zabránit doplňováním octa, jak jsem to již popsal výše.
Vysoká hladina glukózy blokuje produkci sirovodíku, mohou za to aldehydy
Jaký mechanizmus způsobuje, že zvýšená hladina glukózy a mastných kyselin tak snadno potlačuje enzymatickou produkci sirovodíku. Jeden mechanizmus je celkem zřejmý a popsal jsem ho v souvislosti se začarovaným kruhem obezity. Souvisí s peroxidací linolové kyseliny na molekuly 4-HNE. Tyto molekuly potlačují činnost enzymu ALDH2 odstraňujícího aldehydy. Místo něj se aktivuje enzym aldóza reduktáza (AR). Jenže AR funguje i jako nouzový enzym pro zpracování glukózy na sorbitol a následně na fruktózu, pokud je hladina glukózy příliš vysoká. Bez přítomnosti aldehydů, tedy při dostatečně funkčním enzymu ALDH2, je AR velmi málo aktivní a ani vysoké hladiny glukózy nevedou k tvorbě fruktózy a nezpůsobí oxidační stres. Naopak zvyšují produkci NADPH dráhou PPP a glukóza se tak může chovat jako antioxidant. Spojení mezi aktivitou ALDH2 a enzymatickou produkcí H2S je zřejmé a vzájemné. Molekuly H2S re-aktivují ALDH2, odstraní přilepené molekuly 4-HNE, a ALDH2 je následně odstraní. Zachování vysoké aktivity ALDH2 je nezbytné pro zachování inzulinové senzitivity tukové tkáně a schopnosti rychle ukládat tuky bez rizika vzniku buněčné senescence.
Takže jak vzniká obezita?
Každým jednorázovým nezvládnutým přejedením se posouváte směrem k buněčné senescenci tukových a jaterních buněk. Zatímco tukové buňky lze pravděpodobně napravit zhubnutím a chránit je kyselinou octovou, u jaterních buněk může být poškození trvalejší. To i odpovídá tomu, že po zhubnutí má tuková tkáň nízkou a celkem zdravou inzulínovou rezistenci, ale játra stále pracují v programu přetížení, nedokážou přestat exportovat dostupné tuky dále do těla, nedokážou vytvořit rychleji víc glykogenu při menším exportu tuků, a nutí nás tak víc jíst. Ten poměr mezi exportem tuků a tvorbou glykogenu je zřejmě zcela zásadní. Hlavní roli zde hraje enzym pyruvát karboxyláza (PC). Tento enzym je aktivován hladinami molekul acetyl-CoA a S-sulfhydratací, tedy správně aktivní je pouze v případě, že vzniklé aldehydy jsou rychle odstraňovány. Pokud nejsou, znamená to vyšší konzumaci jídla a vyšší export tuků do těla. Jak s nimi tělo naloží je další otázka, protože je může také spálit na teplo, a vy se pouze více zahřejete.
Proč se tedy nespalují kalorie na teplo a místo toho se ukládají a vy tloustnete?
Aby se vyrobilo teplo, musí být funkční hnědá tuková tkáň. Ta se obvykle aktivuje hormonem FGF21 při nedostatku bílkovin, oxidačním stresem vytvořeným pomocí sukcinátu a nervovým systémem. Ale někde na této trase figuruje i sirovodík, bez něho to nefunguje. Takže opět, když to trochu domyslíme, vysoké hladiny glukózy potlačují endogenní produkci H2S a tak omezují tvorbu tepla v hnědé tukové tkáni. Jak to řešit? Aktivací ALDH2 nebo potlačením AR? Nabízí se to. Neaktivuje náhodou alkohol enzym ALDH2? A nespouští náhodou také produkci hormonu FGF21? A nevede to k zahřátí organizmu? Přemýšlejte.
Řešení?
Asi už ho znáte, řešením je aktivovat enzym ALDH2 a potlačit enzym AR a KHK, deaktivovat polyolovou dráhu už na začátku (AR) a také potlačit důsledky jejího spuštění (KHK). Jak aktivovat ALDH2 jednoduše? Nevím, nabízí se alkohol, ale ten je návykový. Chtělo by to nějaký jiný aktivátor. Jak potlačit AR už také víme, umí to zajistit doplnění aminokyseliny glycin do stravy. Jak potlačit KHK už také víme, stačí na to trochu zředěného octa. Můžeme to ještě doplnit i dalšími krátkými a středními mastnými kyselinami, které jsou obsaženy třeba v husté smetaně. Pokud se chceme více přiblížit složení kozí smetany, přidáme i MCT olej. Můžeme přidat i kokosový olej. Takže teď už by to asi mělo jít jednoduše aplikovat v praxi. Jestli to bude fungovat, to teprve uvidíme.
Produkce sirovodíku v tukové tkáni
Našel jsem zajímavou práci, která se věnuje vlivu sirovodíku na obezitu. Objev sirovodíku jako regulačního signálu není moc starý a už jsem o něm několik příspěvků napsal. Týkaly se enzymatické produkce sirovodíku, hlavně v játrech. Aktivuje například deacetylaci enzymů, glukoneogenezi apod. Obvykle zvyšuje aktivitu enzymů. Jak ale ovlivňuje produkce sirovodíku tukové buňky?
Na předchozím obrázku bych asi doplnil do schématu glukózu a volné mastné kyseliny (FFA). Místo obezity jsou hlavními přímými blokátory tvorby sirovodíku v tukové tkáni právě vysoké hladiny glukózy ze zpracovaných potravin a vysoké hladiny FFA způsobené neochotou tukové tkáně přijímat nové tuky.
Podívejme se na statistiky hladin krevního sirovodíku a exprese hlavních enzymů produkujících sirovodík (CSE/CTH, CBS a MPST) ve viscerální (VAT) a podkožní (SAT) tukové tkáni v závislosti na obezitě (obese) a diabetu (T2D). Z obrázku výše je jasné, že obezita i diabetes aktivitu enzymů v tukové tkáni snižují a je to spojeno s vysokými hladinami glukózy (IFG) v krvi. Pokud se hladina glukózy udržuje v normě (NFG), produkce sirovodíku je vyšší, obrázek níže.
Co tedy sirovodík v tukové tkáni ovládá? Usnadňuje tvorbu a ukládání tuků. Zlepšuje vstup glukózy a spojování mastných kyselin do molekul triglyceridů a jejich ukládání do tukových kapiček. Také podporuje tvorbu a transformaci mastných kyselin na takové, které se snadno ukládají. Pokud např. blokací enzymů snížíme produkci H2S (PPG), sníží se ukládání tuků. To se na první pohled může zdát dobré, ale tak to není. Tukové buňky bez H2S při diferenciaci aktivují buněčnou senescenci. Některé buňky přestanou ukládat, některé naopak budou stále ukládat. Největší problém je, že přestanou poslouchat vnější signály. Nebudou ukládat tuky, když je třeba, nebudou uvolňovat tuky, když je třeba. To se projeví horšími krevními parametry, vysokou hladinou glukózy a inzulínu na lačno.
Proč vlastně došlo k přetížení tukových buněk? Velký nekontrolovaný hlad? Nebo špatné jídlo? Moc rychlé zpracování na glukózu?
Ano, je to stále to samé, příliš velká rychlost zpracování jídla. Přírodní jídlo je obvykle málo koncentrované. Zkuste se přejíst lesními jahodami nebo ořechy přímo trhanými ze stromu. Nemyslím již oloupanými a zpracovanými tak, aby byly co nejchutnější. Pěkně v přírodní podobě. Dokonce ani maso nejde jíst příliš rychle, pokud obsahuje i pojivovou tkáň. Největším problémem zpracovaných potravin je jejich "předtrávení", tedy zpracování na hmotu, kterou není třeba ani kousat.
Takže poučení by mohlo znít, jezte co nejpomaleji, nepospíchejte, myslete na svá játra a tukovou tkáň, mají svá omezení. Poskytněte jim dostatek času snížením rychlosti příjmu kalorií.
Následující
Zdroje:
THE RELEVANCE OF HYDROGEN SULFIDE (H2S) IN OBESITY AND ADIPOSE TISSUE PHYSIOLOGY
Komentáře
Okomentovat