Je zvýšená produkce cholesterolu záchranným mechanizmem pro export elektronů?

Nedávno byla publikována provokativní studie, která ukazuje, že zvýšený cholesterol se lépe vyřeší dvanácti sušenkami Oreo denně než pomocí tradiční léčby pomocí statinů. Samozřejmě pouze ve speciální situaci, ale je to tak. Tou situací je velmi nízko-sacharidová strava ve spojení s nízkým tělesným tukem. To mne vedlo k úvaze, že zvýšený cholesterol je pravděpodobně způsob řešení nějakého metabolického problému, konkrétně nedostatku meziproduktů TCA cyklu. Ty jsou nutné k exportu energetických elektronů přes membrány, tedy pro přenos produktů beta oxidace tuků (NADH) z peroxizomů do cytosolu a dále do mitochondrií. V případě nízkosacharidové keto diety nelze elektrony získané beta oxidací tuků v peroxizomech exportovat normální cestou přes laktát nebo malát, ale lze je použít pro syntézu cholesterolu. A dokonce jsem našel studii, která to v podstatě potvrzuje.

Syntéza cholesterolu je poměrně složitá záležitost, která probíhá částečně v peroxizomech. To jsou takové ty buněčné skartovačky neobvyklých tuků. Ty běžné se zpracovávají v mitochondriích, ale třeba velmi dlouhé, rozvětvené nebo polynenasycené tuky se rozsekávájí na menší kousky právě zde. Přitom vznikají mimo jiné i molekuly NADH, mezipalivo pro zpracovaní v mitochondriích, obsahující energetické elektrony pro získání energie oxidací na vodu. A zde vzniká problém, protože se musí dostat ven a přitom membránami tyto molekuly neprojdou. Co s tím? Použijí se cyklické transportní mechanizmy využívající meziprodukty TCA cyklu, pyruvát, laktát, malát, citrát nebo oxaloacetát, většinou produkty metabolizmu glukózy. Při ketogenní dietě jsou ale tyto látky nedostatkové, to je princip ketózy.

Zdá se, že účinnou metodou pro přenos NAD(P)H z peroxizomu a mitochondrie je za této situace syntéza cholesterolu. U obézních lidí je obvykle poměrně aktivní tvorba glukózy glukoneogenezí z glycerolu nebo aminokyselin. K takovému nedostatku tedy nedochází. Ale u některých hubených lidí je, zdá se, glukoneogeneze nedostatečná, vznikne nedostatek transportních meziproduktů a řešením pro export elektronů z peroxizomů se stane syntéza cholesterolu. Odtud tedy může pocházet nezvykle vysoká hladina cholesterolu LDL-C u některých naprosto zdravých lidí. Doplnění malého množství sacharidů tento problém vyřeší.

Účinek potlačení syntézy cholesterolu lovastatinem zvyšuje hladinu NAD(P)H, způsobuje nedostatek NAD(P)+ a zvyšuje tvorbu ROS aktivací NADPH oxidázy (NOX), která poškozuje buňky nadměrnou tvorbou H2O2.

Syntéza cholesterolu a následných produktů převádí NADPH na NADP+ podobně jako část transportního cyklu skrz membránu.

Transport NAD(P)H pomocí isocitrát dehydrogenázy (IDH2/IDH1) z mitochondrie do cytosolu. Transport z peroxizomů za běžných podmínek probíhá podobně, ale není tak dobře prozkoumaný. V případě keto diety se tento transport zpomalí nebo zastaví z důvodu nedostatku oxaloacetátu pro funkci transportního cyklu. Tento proces může objasnit i pokles syntézy cholesterolu způsobený omega-6 linolovou kyselinou, ta totiž zapojením enzymu 2,4 dienoyl-CoA reduktázy (DECR) také převádí NADPH na NADP+ a snižuje potřebu produkce cholesterolu pro účely transportu elektronů.

Cholesterol je dnes vnímán jako hlavní příčina srdečně cévních problémů. Mnoho doktorů a vědců to ale považuje za velký omyl. Statistiky nám ukazují, že ani geneticky podmíněná familiární hypercholesterolémie nemusí znamenat velký problém. Mírně zvýšená úmrtnost se projevuje do 40-ti let. ale pro vyšší věkové skupiny je úmrtnost nižší než průměr. Tyto informace pocházejí z vědeckých prací, na které upozorňuje David Diamond, PhD ve svém videu. Je v něm i řada dalších informací, třeba že hlavním problémem je zvýšená srážlivost krve a zvýšený podíl sdLDL (small dense LDL), tedy malých zoxidovaných častic LDL. To velice dobře souhlasí s tím, že zvýšení produkce cholesterolu pomocí aktivace PPARα fenofibrátem zlepšuje přežití v případě problémů s oxidací NADH na prvním mitochondriálním komplexu v mitochondriích.

Fenofibrát aktivuje produkci cholesterolu.

Aktivace metabolizmu tuků v peroxizomech fenofibrátem snižuje oxidační stres a prodlužuje život.

Genetická rodinná hypercholesterolemia ve středním a vyšším vaku snižuje riziko úmrtí u lidí.

Zvýšená srážlivost krve (Prothrombin) zvyšuje riziko kardiovaskulárních chorob.

Fibrinogen jako ukazatel tendence ke srážlivosti krve představuje riziko vyššího výskytu kardiovaskulárních chorob v každém věku.

Malé zoxidované částice sdLDL předpovídají riziko srdečního infarktu.

A ještě se vrátím k výsledkům snížení hladiny cholesterolu sušenkami při ketogenní dietě. Z výsledků by se dalo dedukovat, že snaha o maximální vyloučení sacharidů ze stravy nemusí být dobrá. Možná je lepší strategie s relativně malým množstvím sacharidů (např. do 130 g) a s doplňováním ketonů nebo třeba MCT oleje, ze kterého si tělo ketony bezpečně vyrobí bez potřeby používat produkci cholesterolu jako metodu pro snížení oxidačního stresu.