Proč škodí vysoké hladiny glukózy v krvi, škodí i bez aldehydů?

Snaha snížit hladinu krevní glukózy je zdánlivě jasná, důvod je jednoduchý. Vysoké hladiny glukózy způsobují oxidační stres a poškození tělesných orgánů (oči, cévy, ledviny atd.). To vede řadu lidí k propagaci a aplikování nízko-sacharidových a ketogenních způsobů stravování.

Ale způsobuje to opravdu glukóza? Vždyť je to nejběžnější palivo pro získání energie, aby buňky vůbec mohly fungovat. Není to nějaké divné? Navíc buňka se může snadno bránit proti přetížení pomocí inzulínové rezistence. Tak proč to nefunguje?

Je to opravdu glukóza, co tělu škodí?

Tak se na to pojďme podívat trochu zblízka. Pokud čtete tento blog, myslím, že již tušíte, kde je jádro problému. Ano, je to aktivace jednoho enzymu, který má sloužit pouze v nouzových situacích, jinak má být deaktivován. Je to enzym  aldózareduktáza (AR, AKR1B1). Je přítomen v játrech, cévním endotelu, oční rohovce atd. Je to první enzym tzv. polyolové dráhy, jejímž produktem je fruktóza vyrobená z glukózy.

AR má být za normální situace při běžných hladinách glukózy neaktivní. Ale tak tomu často není. Aktivuje ho totiž i oxidační stres. A ten lze vyvolat mnoha různými způsoby. Např. přebytkem šťavelanů (oxalátů), nebo UV zářením, nebo různými toxiny.

Mechanizmus aktivace AR oxidačním stresem je myslím jasný. Nejprve se uvolní z membrán produkty autooxidace polynenasycené kyseliny linolové, zejména 4-hydroxy-2-nonenal (HNE). Ten přímo nebo jako konjugát s GSH (GS-HNE) aktivuje AR a je jím přetvořen na látky vyvolávající zánět. Tato dráha je součástí obranných mechanizmů, ale nemá být aktivována trvale. Navíc se spustí i tvorba fruktózy, tedy aktivuje se i enzym KHK a veškeré dráhy s tím spojené.

Tímto způsobem je dlouhodobě aktivován signál k přerozdělení dostupných paliv více k ukládání než k jejich okamžité spotřebě. Důsledky známe. je to obezita, nedostatek buněčné energie pro údržbu a opravy buněk, snížení tělesné teploty apod.

Podívejme se na studii z roku 2019, ve které vědci zkoumali vliv AR na odolnost buněk cévního endotelu. Již několikrát jsem zde podobnou problematiku probíral, dozvěděli jsme se, že acetát působí jako ochrana buněk cévního endotelu před senescencí apod.

Jak to souvisí s enzymem AR a aktivací polyolové dráhy?

Řekl bych, že hlavní dráha vede přes fruktózu a enzym KHK, který vypíná deacetylázu SIRT1, byť třeba v této studii není zmíněna ani jednou. Škoda, že tyto vazby nejsou všeobecně známy. Jasně zde vidíme v posledním sloupci grafu, že škodlivost vysoké hladiny glukózy (HG) lze potlačit právě vypnutím tvorby aldózoreduktázy (AR, AKR1B1 siRNA). Také vidíme, že se to projeví aktivací/fosforylací kinázy pAMPK/AMPK, základního přepínače buněčné energie.

Uvedu alespoň názvy odstavců s výsledky (HUVEC = human umbilical vein endothelial cells):

• AR inhibitor fidarestat prevents HG-induced HUVECs death and ROS formation
• AR inhibition prevents HG-induced apoptosis markers in HUVECs
• Fidarestat prevents HG-induced monocyte adhesion and endothelial dysfunction
• AR inhibitor fidarestat regulates Sirt1 expression in HUVECs
• Fidarestat regulates HG-induced AMPKα1 and mTOR activation
• AR ablation prevents HUVEC death and activates SIRT1 and AMPKα1
• AR regulates the expression of SIRT1 and phosphorylation of AMPKα1 and mTOR in heart and aorta tissues of STZ-induced diabetic mice

Tedy volně přeloženo:

• Inhibitor AR fidarestat zabraňuje úmrtí HUVEC buněk indukovaným vysokou hladinou glukózy a tvorbou ROS
• Inhibice AR zabraňuje markerům apoptózy indukovaným vysokou hladinou glukózy u HUVEC buněk
• Fidarestat zabraňuje adhezi monocytů a endoteliální dysfunkci indukované vysokou hladinou glukózy
• Inhibitor AR fidarestat reguluje expresi Sirt1 v HUVEC buňkách
• Fidarestat reguluje aktivaci AMPKα1 a mTOR indukovanou vysokou hladinou glukózy
• Ablace AR zabraňuje úmrtí HUVEC buněk a aktivuje SIRT1 a AMPKα1
• AR reguluje expresi SIRT1 a fosforylaci AMPKα1 a mTOR v tkáních srdce a aorty u myší s diabetem indukovaným pomocí STZ

Vysoká hladina glukózy (HG) zvyšuje intracelulární oxidační stres, to je jasně vidět. Ale může za to opravdu glukóza? Pokud potlačíme funkci enzymu AR jeho chemickým inhibitorem (Fid), vysoká hladina glukózy nijak zásadně nevadí. Jde tedy čistě o přítomnost látek, které jsou touto dráhou produkovány, jedná se o efekt sorbitolu nebo fruktózy nebo obou látek dohromady.

Autoři studie zkoušeli různé přístupy, genetickou nebo farmaceutickou blokaci AR (siAKR1B1, Fidarestat), buněčné testy i testy na myších. Vždy se to projevovalo stejně. Pokud není cíleně deaktivována polyolová dráha, výsledkem je oxidační stres (tedy peroxidace polynenasycených mastných kyselin), potlačení deacetylázy SIRT1 a potlačení aktivity AMPK (a zvýšení AMPD2 a tvorby kyseliny močové, což zde uvedeno není). 

V centru tohoto dění je enzym SIRT1, který deacetyluje i enzymy spojené s produkcí molekul NADPH (G6PD, IDH2). Molekuly NADPH slouží mimo jiné k recyklaci antioxidační ochrany pomocí molekul glutathionu (GSH/GSSG). Aktivátor SIRT1 (Resveratrol, Res) stejně jako deaktivátor AR (Fidstestst, Find) potlačuje vliv přebytku glukózy, zatímco blokátor SIRT1 (SIRT1 inh) snižuje životaschopnost buněk cévního endotelu.

Proč zrovna potlačení enzymu AR zodolňuje buňku před přebytkem glukózy? Je to dáno tím, že AR zpracovává nefosforylovanou glukózu. Jakmile je glukóza v buňce fosforylována, bude použita jinými drahami. Problém rychlosti fosforylace glukózy jsem zde již popisoval.

Vysoká hladina glukózy snižuje životaschopnost buněk, ale potlačení AR imunizuje buňky tak, že jim vysoká hladina glukózy nevadí. Tato ochrana je dána aktivací deacetylázy SIRT1, dostatkem molekul NADPH, zachováním antioxidační ochrany i za těchto podmínek.

Jaký je tedy předpokládaný mechanizmus, který se nám zde stále opakuje? Vidíte to zacyklení, kladnou zpětnou vazbu?

⬆️ glukóza -> ⬆️ AR -> ⬆️ sorbitol -> 

-> ⬆️ fruktóza -> ⬆️ KHK - ⬇️ SIRT1 ->

-> ⬇️ NADPH -> ⬇️ GSH/GSSG ->

-> ⬆️ oxidační stres - ⬆️ peroxidace PUFA ->

-> ⬆️ HNE - ⬆️ AR - ⬆️ sorbitol atd. 

Z tohoto schématu je jasné, že potlačeni AR zacyklení přerušuje.

Můžeme ovšem pokračovat:

⬆️ HNE -> ⬇️ ALDH2 -> ⬇️ AMPK ->

-> ⬆️ HNE -> ⬇️ ALDH2 atd.

Tedy další zacyklení, oba cykly jsou vzájemně provázané přes HNE. Aktivace ALDH2 odstraňuje HNE bezpečným způsobem a funguje velmi podobně jako deaktivace AR a nejlepší by bylo zkusit oba způsoby kombinovat. To by v podstatě mělo předejít mnoha metabolickým problémům i v situacích, kdy je v membránách příliš mnoho linolové kyseliny, která toto zacyklení způsobuje.

Předchozí

Následující

Zdroje:

Synthesis, quantification, characterization, and signaling properties of glutathionyl conjugates of enals

Aldose reductase regulates hyperglycemia-induced HUVEC death via SIRT1/AMPK-α1/mTOR pathway