Deaktivace signálu ARNT/HIF1β umí zabránit vzniku diabetu (T2DM) u myší

Již od prvního příspěvku jsem se snažil nalézt příčinu, proč v dnešní společnosti neustále roste procento diabetiků druhého typu. Jeden takový rozebíral vědecké studie s cílem nalézt etiologii této nemoci, tedy skutečnou příčinu. Kdybych to měl stručně shrnout, nejprve dojde k přeprogramování tukových buněk tak, že uvolňují více volných dlouhých mastných kyselin (FFA) do oběhu a tak přetíží ostatní orgány přebytkem paliva. Nedostatek krátkých a středních mastných kyselin zpomalí metabolizmus a sníží spalování tuků. To způsobí další zvýšení mastných kyselin.

Tato zvýšená hladina FFA aktivuje vyšší sekreci inzulínu, ale jen zpočátku. Jak stoupají požadavky na vysokou tvorbu inzulínu, zhoršuje se inzulínová rezistence, začne se postupně snižovat tvorba inzulínu a zvyšuje se tak hladina glukózy. To začne poškozovat další orgány. Otázka je, zda beta buňky slinivky břišní jsou poškozené nebo jen reagují na metabolický stav obranným mechanizmem, jehož součástí je potlačení inzulínové sekrece. Zatím na to není jasná odpověď.

Pojďme se podrobněji podívat na jednu studii na myších, která ukazuje, že i při velmi tučné stravě s cukrem (HF) lze deaktivací signálu ARNT, označovaného také jako HIF1β, zabránit spojení částí HIF1α a HIF1β, tedy vypnout pseuhypoxii a lze zachovat metabolickou flexibilitu a nízkou inzulinovou rezistenci. Ale nezabrání to změnám v tukové tkáni. Myši s aktivním HIF1β (+/+/Cre) byly úplně stejně tlusté jako myši s vypnutým HIF1β (označené jako fl/fl/Cre nebo moje poznámka KO).

Co je to ARNT/HIF1β? Je to jedna část transkripčního faktoru HIF1. Ten přepíná buňku do záchranného režimu v případě nedostatku kyslíku a zapíná fermentaci glukózy. Ale v tučném prostředí s nedostatkem glukózy (mezi jídly, v noci) by se nikdy HIF1 aktivovat neměl, tuky nelze fermentovat. Je to zařízeno jednak nedostatkem meziproduktů metabolizmu glukózy. Není to ale jediný mechanizmus, ARNT je součástí systému detekce sacharidů. Při nedostatku sacharidů by měl být deaktivován. To ovšem neplatí v současném toxickém prostředí. ARNT detekuje i takové látky jako třeba dioxin. Lze jej aktivovat i toxiny. To by mohla být i jedna z příčin narůstajícího množství onemocnění diabetem.

Deaktivace HIF1β v pankreatu neovlivní obezitu při tučné stravě s cukrem (fl/fl/Cre, HF).

Deaktivace HIF1β v pankreatu normalizuje inzulinovou rezistenci při tučné stravě s cukrem (fl/fl/Cre, HF).

AUC (plocha pod křivkou) glukózy se normalizuje deaktivací HIF1β.

Metabolická flexibilita se normalizuje deaktivací HIF1β. Bez deaktivace tučná strava s cukrem aktivuje pseudohypoxii, omezí metabolizmus tuků a celkovou rychlost metabolizmu.

Všimněte si, že normální reakce na zvýšení volných tuků (FFA) je vyšší sekrece inzulínu. Aktivace pseudohypoxie tučnou stravou s cukrem otočí reakci a snižuje sekreci inzulínu při zvýšení FFA. Inzulín snižuje lipolýzu a jeho snižování tedy vede k dalšímu zvýšení FFA a vytvoří se tak začarovaný kruh který vede k potlačení sekrece inzulínu a velkému navýšení FFA, tedy diabetu druhého typu. Vypnutí ARNT/HIF1β obnoví normální reakci beta buněk na zvýšení FFA.

Podívejte se na tento starší příspěvek, Najdeme v něm informace, že inzulínová sekrece má nejméně tři složky a je závislá nejen na hladině glukózy, ale i na aktivaci mastnými kyselinami nebo peroxidem vodíku. Vůbec to není jednoduchá závislost. Inzulín nereguluje pouze hladinu glukózy, ale i lipolýzu, tedy i hladinu volných dlouhých mastných kyselin. Ke správné regulaci musí být zachována pozitivní směrnice závislosti sekrece inzulínu vzhledem k hladině FFA. Pokud se závislost otočí vysokými hladinami glukózy nebo/a FFA, regulace přestane fungovat a rozvine se diabetes druhého typu. Lze tomu zabránit vypnutím pseudohypoxie v beta buňkách slinivky. Když tedy vypnutí pseudohypoxie působí preventivně, mohl by třeba ocet (octan sodný, triacetin) obnovit funkci beta buněk vypnutím transkripčního faktoru HIF1?

Dodatek

Zdá se, že octan sodný funguje proti diabetu na modelu u STZ potkanů. Tedy vše je tak, jak jsem předpověděl v předchozím odstavci. Octan sodný potlačuje de novo lipogenezi aktivací AMPK a fosforylací ACC1. To se projeví snížením deaminace, normálním během TCA cyklu a snížením tvorby močové kyseliny pomocí xanthine oxidázy. Jen autoři této studie o tom nevědí.