Co je to lipofuscin a jak ho nevytvářet?
Jak organizmus a jeho buňky stárnou, akumuluje se v buněčném cytosolu látka, které se říká lipofuscin. Je to žlutohnědý metabolický odpad (pigment) tvořený oxidovanými tuky a bílkovinami. Běžně se mu říká „pigment stárnutí“, protože se postupně hromadí v buňkách (zejména v neuronech, srdečním svalu, játrech a oční sítnici) a jeho množství s věkem přirozeně narůstá. Není to žádná homogenní sloučenína, je to zřejmě směs vzájemně propletených a pospojovaných řetězců, které vykazují fluorescenci. Tato fluorescence při stimulaci blízkým uv zářením není vždy stejná, mění se podle místa vzniku, složení a stáří od zelené až do modré.
Literatura nám říká, že se vlastně jedná o nezpracovaný buněčný odpad. Normálně by se tyto látky odstranily vytvořením lysozomů, takových organel, kde se nepoužitelné látky stráví a rozpadnou na znovu použitelný materiál nebo na odpad. Lipofuscin je ale pozůstatek nefunkčních lysozomů, tedy ukazuje stav, kdy nedošlo k dokončení rozkladu a vytvořily se látky, které za dané situace rozložit nelze. Tak zůstaly opouzdřené v lipidových váčcích.
Co ovlivňuje tvorbu lipofuscinu? Uvedu zde informace z ne příliš staré ze studie, která sumarizuje výsledky mnoha studií o lipofuscinu, zejména z pohledu oční sítnice, která je velmi metabolicky aktivní a je velmi citlivá na akumulaci lipofuscinu. Pokud vás zajímají detaily, přečtěte si celou studii, je docela dlouhá a podrobná.
Citace
"Consistently, a decrease in lipofuscin accumulation can be achieved by upregulation of autophagy by inhibition of the mammalian target of rapamycin complex 1 (MTORC1), by rapamycin, or by pharmacological activation of the transcriptional control of transcription factor EB (TFEB), which stimulates the expression of autophagy proteins, lysosomal membrane proteins, and lysosomal hydrolases.
An increased lipofuscin accumulation is also a characteristic feature of many, but not all, diseases associated with increased oxidative stress, and it has been demonstrated in numerous experiments in vitro and in vivo that accumulation of lipofuscin can be accelerated by increased oxidative stress. For example, it has been shown that lipofuscin accumulates more rapidly in cultured cells or in animals exposed to increased oxygen tension, redox-active iron ions, or depleted of antioxidants.
Based on experimental findings on cultured rat cardiomyocytes, Brunk and colleagues proposed that autophagy and lysosomal degradation of organelles producing reactive oxygen species and containing redox-active iron ions, such as mitochondria, can increase oxidative stress by facilitating lipid peroxidation. Subsequently, the formation of oxidized and crosslinked biomolecules makes them no longer susceptible to lysosomal degradation. Iron chelators and antioxidants, such as vitamin E, can effectively inhibit lipofuscin accumulation by preventing lipid peroxidation."
Volně přeloženo
"Snížení akumulace lipofuscinu lze reprodukovatelně dosáhnout zvýšením autofagie inhibicí komplexu 1 savčího cíle rapamycinu (MTORC1) rapamycinem nebo farmakologickou aktivací transkripční kontroly transkripčního faktoru EB (TFEB), který stimuluje expresi autofagiálních proteinů, proteinů lysozomální membrány a lysozomálních hydroláz.
Zvýšená akumulace lipofuscinu je také charakteristickým rysem mnoha, ale ne všech, onemocnění spojených se zvýšeným oxidačním stresem a v četných experimentech in vitro a in vivo bylo prokázáno, že akumulace lipofuscinu může být urychlena zvýšeným oxidačním stresem. Například bylo prokázáno, že lipofuscin se akumuluje rychleji v kultivovaných buňkách nebo u zvířat vystavených zvýšenému tlaku kyslíku, redoxně aktivním iontům železa nebo nedostatku antioxidantů.
Na základě experimentálních zjištění na kultivovaných kardiomyocytech potkanů Brunk a kolegové navrhli, že autofagie a lysozomální degradace organel produkujících reaktivní formy kyslíku a obsahujících redoxně aktivní ionty železa, jako jsou mitochondrie, může zvýšit oxidační stres usnadněním peroxidace lipidů. Následně tvorba oxidovaných a zesítěných biomolekul znemožňuje jejich degradaci lysozomy. Chelátory železa a antioxidanty, jako je vitamin E, mohou účinně inhibovat akumulaci lipofuscinu tím, že zabraňují peroxidaci lipidů."
Konec citace
Akumulaci lipofuscinu lze tedy vyvolat snadno oxidačním stresem nebo enzymaticky, např. aktivací faktoru mTOR, Potlačit akumulaci lipofuscinu lze naopak pomocí látky zvané rapamycin, který blokuje signál mTOR. Pokud použijeme informace z mého nedávného příspěvku, pak vidíme, že zrychlenou akumulaci lipofuscinu lze spustit aldehydem HNE. Ten blokuje kinázu AMPK a tak se aktivuje signál mTOR, který zastavuje autofagii (odstraňování buněčného odpadu) a blokuje práci lysozomů.
Kvalitní antioxidační ochrana, která snižuje peroxidaci linolové kyseliny na HNE, je tedy základní podmínkou pro omezení akumulace lipofuscinu v buňkách.
Nemůžu si pomoci, ale zase mne to vede k tomu samému modelu. Je třeba zachovat funkční systém recyklace glutathionu, dostatek vitamínu E a dostatek retinové kyseliny, tedy vitamínu A.
Co tomu nejvíce brání?
Budu se opakovat, je to stále stejná písnička. Přítomnost aldehydů a nefunkční enzymy na jejich odstraňování, tedy konkrétně přítomnost produktu peroxidace linolové kyseliny HNE (4-hydroxy-2-nonenal) a nefunkčnost enzymu ALDH2 nebo v tomto případě možná spíš problém s cytosolickým ALDH1A1, což je enzym aktivujicí vitamín A. Ten sice není přímo deaktivován přítomností HNE, ale je závislý na deacetylaci enzymem SIRT2.
Ale SIRT2 je potlačený aktivací KHK, tedy aktivací AR aldehydem HNE (4HNE). Vliv HNE na ALDH1 (ALDH1A1, RALDH1) je tedy nepřímý přes polyolovou dráhu a aktivaci aldózové reduktázy (AR).
Navíc k oxidačnímu stresu, který způsobuje aktivace polyolové dráhy pomocí HNE, vede i ke snižování přeměny retinalu na kyselinu retinovou (aktivní formu vitamínu A). Aktivní enzym AR také přímo odebírá retinal a dále snižuje dostupnost aktivního vitamínu A. Aktivace polyolové dráhy a enzymu KHK spustí oxidační stres potlačením recyklace glutathionu nedostatkem molekul NADPH. Aktivuje tak prostředí přiznivé pro vzník lipofuscinu.
Zdá se tedy, že peroxidace linolové kyseliny na HNE hraje v produkci lipofuscinu velkou roli. Potlačení enzymu AR (např. glycinem) zajistí deacetylaci enzymů a vyšší aktivaci enzymů ALDH1 a ALDH2, to by mělo zajistit větší dostupnost vitamínu A, aktivovat enzym AMPK a potlačit tak signál mTOR a obnovit autofagii, tedy zpracování buněčného odpadu zajištěním správné funkce lysozomů.
Následující
Zdroje:
Komentáře
Okomentovat