Jak volné mastné kyseliny v krvi ovlivňují závažnost infarktu?

V předchozích dvou příspěvcích jsem se věnoval hypoxii a pseudohypoxii, tedy stavu nedostatku kyslíku nebo jen signalizaci nedostatku kyslíku v tkáních. Předpověděl jsem, že volné dlouhé mastné kyseliny (zkratka FFA nebo NEFA) tím, že silně modulují aktivitu enzymu glutathion peroxidázy (GPx), budou zřejmě i silně ovlivňovat signalizaci nedostatku kyslíku prostřednictvím transkripčního faktoru HIF-1α, jehož správná a přiměřená stabilizace vyžaduje určitou, ne moc malou ani ne moc velkou hladinu peroxidu vodíku H2O2. Příliš vysoká hladina peroxidu bude typická pro pseudohypoxii a příliš nízká bude způsobovat nedostatečnou a tedy i potenciálně velmi nebezpečně malou reakci na nedostatek kyslíku. Oba stavy mohou být docela propletené a mohou se vyskytovat současně v různých tkáních a také budou silně záviset na konkrétních podmínkách v tkáni. Zdá se, že pokud např. srdeční svalstvo trpí inzulínovou rezistencí a tedy i mírnou pseudohypoxií, může i tak při skutečné hypoxii stále chtít používat oxidační fosforylaci a nepřepne na fermentaci, k níž by nepotřebovalo nedostatkový kyslík. Přesně tento případ potvrzuje studie zkoumající stav srdce po infarktu při inzulínové rezistenci a vysoké hladině volných mastných kyselin v krvi, což je typické u diabetu, a připisuje tento efekt nedostatku sukcinátu.

Podívejme se, co zjistili autoři této studie, ukážeme si pár grafů.

Volné mastné kyseliny (NEFA) jsou u diabetu zvýšené, čím vyšší jsou, tím hůře budou buňky reagovat na nedostatek kyslíku (HIF-1α).

Uměle vyvolaná inzulínová resistence srdečních buněk se projeví jako špatná adaptace na nedostatek kyslíku, sníží se fermentace glukózy na laktát a sníží se tak její využití. To zhorší prognózu úspěšného překonání infarktu. (bílá = normoxie, černá = hypoxie)

To je způsobeno nedostatečnou stabilizací faktoru HIF-1α a projeví se to nedostatečným příjmem glukózy při nedostatku kyslíku.

Stabilizace HIF-1α a fermentace glukózy na laktózu  je nepřímo úměrná hladině FFA (Palmitate, Oleate) a citlivost je různá pro různé mastné kyseliny. Doplněním SSO, který zabrání vstupu FFA do buňky, se efekt inzulínové rezistence kompenzuje (HIR + SSO).

Negativní efekt dlouhých mastných kyselin na chování při hypoxii lze kompenzovat zvýšením hladiny jantarové kyseliny (sukcinátu) nebo látek ze kterých si ho buňka obnoví, zde doplněn dimetylfumarát DMF (tedy MCT olej by měl působit velmi podobně, protože podporuje omega oxidaci a tvorbu sukcinátu a snižuje hladinu dlouhých FFA).

Podobně látky omezující označkování faktoru HIF-1α k destrukci (DMOG) jsou schopny kompenzovat vliv inzulínové rezistence.

Je vidět, že ovlivňování metabolizmu pomocí různých tuků lze kompenzovat jinými látkami nebo jinými tuky. Evoluce zřejmě zajistila vyvážený metabolizmus při stravě obsahující různé tuky, a zajistila i možnost programování metabolizmu pomocí tuků pro různé situace. My zatím celkem tápeme a smysl těchto adaptací nám uniká. Programujeme náš metabolizmus na jiné podmínky, než na ty, kterým je naše tělo vystaveno. Potom se nemůžeme divit, že buňky jsou zmatené a chovají se jinak, než bychom chtěli. Chtělo by to ještě lépe pochopit smysl a principy těchto adaptačních mechanizmů.

Doplnění:

Stále si kladu otázku, jaký je mechanizmus těchto jevů. Po zjištění, že H2O2 je nutný pro vstup glukózy do buňky při nízké hladině inzulinu (půstu), je myslím odpověď již jasná. Sukcinát se nemůže naakumulovat v přítomnosti volných mastných kyselin z důvodu vysoké aktivity glutathion peroxidázy. Chybějící H2O2 omezí vstup glukózy do buňky, tedy způsobí inzulinovou rezistenci. Chybějící glukóza je také surovinou pro výrobu sukcinátu, bude ho tedy také nedostatek a aktivace HIF-1 bude potlačena. Toto ale není standardní situace při spalování tuků, protože té se účastní také peroxizomy a ty samy vyprodukují dostatek H2O2. Navíc půst nebo i tuky se středním řetězcem aktivují omega oxidaci tuků a z takto vzniklých dikarboxylových kyselin peroxyzomy vytvoří sukcinát. Za reálné situace bude tedy aktivace HIF-1 při hypoxii probíhat normálně bez omezení i při spalování tuků.

Předchozí

Následující

Zdroje:

Fatty Acids Prevent Hypoxia-Inducible Factor-1a Signaling Through Decreased Succinate in Diabetes