Existují rakovinotvorné střevní bakterie? Je butyrát karcinogen?

V posledních několika příspěvcích jsem se věnoval tomu, zda by hlavní látka, produkovaná při ketogenní stravě, tedy β-hydroxybutyrát, mohla způsobit poškození srdce. Výsledky nejsou jednoznačné, protože popsaný mechanizmus by měl vlastně způsobovat dlouhověkost. Objevuje se tedy něco, co je v přírodě naprosto obvyklé, totiž že v zásadě velmi pozitivně působící SIRT7 se v některých situacích může projevit negativně. Ale to je přece normální. Množství určuje, zda látka bude lékem nebo jedem, ne? To samé asi platí i o butyrátu, tedy krátké mastné kyselině se čtyřmi uhlíky, produkované střevními bakteriemi. Zdá se, že ten také může být nebezpečný, může způsobovat rakovinu tlustého střeva prostřednictvím buněčného stárnutí, senescence.

Genetické odstranění schopnosti bakterií produkovat butyrát (Mutant strain) vede ke zmenšení velikosti i počtu kolorektálních nádorů na myším modelu rakoviny.

Našel jsem studii pojmenovanou "Střevní bakterie identifikované u pacientů s kolorektálním karcinomem podporují tumorigenezi prostřednictvím sekrece butyrátu". Provedení studie se zdá být opravdu dobré, mnoho pokusů prokazujících přímý vliv určitých bakterií na vznik rakoviny tlustého střeva. Bakterií lišících se od ostatních tím, že produkují kromě acetátu i butyrát. A hlavní roli v tom hraje „senilita“ buněk, pardon, senescence. Autoři nejprve vytipovali 12 různých kmenů bakterií, které jsou přemnoženy ve střevech pacientů s kolorektálním karcinomem.

Střevní bakterie produkují krátké mastné kyseliny, označené kmeny produkují výrazně víc butyrátu než ostatní kmeny.

Potom těchto 12 kmenů zkoušeli na myším modelu a vytipovali dva kmeny, které způsobují problémy. Všechny sledované kmeny bakterií produkují nejvíc acetát a propionát, ale oba vytipované karcinogenní kmeny produkují navíc i významné množství butyrátu. Začali tedy zkoumat, jestli by právě butyrát nemohl být příčinou karcinogenity těchto bakterií. A výsledky opravdu vedou k tomu, že butyrát aktivuje senescenci buněk střevního epitelu. Tato senescence se po čase vyvine v nádor. Dokonce geneticky upravili bakterie tak, že poškodili enzymy účastnící se produkce butyrátu, a karcinogenita bakterií zmizela.

Bakteriální kmeny produkující butyrát (červeně)vyvolávají ve střevních buňkách epitelu senescenci, zastaví jejich vývoj. To následně vede ke vzniku rakoviny.

Zdá se, že každá krátká mastná kyselina (acetát, propionát, butyrát) působí jinak. Z jiné studie je například vidět, že játra se snaží zabránit vstupu butyrátu z tlustého střeva do celkového krevního oběhu. Dokonce zabraňují i propionátu ve vstupu do systémového krevního oběhu. Naopak acetát produkovaný střevními bakteriemi je ochotně propouštěn dál do celého krevního řečiště. Acetát je prostě nejlepší, my už to víme delší dobu, že?

Acetát, ne butyrát ani propionát, je propuštěn z tlustého střeva do celého těla aby vykonával, co je třeba.

Pojďme se ale ještě věnovat senescenci, tedy stárnutí buněk. V literatuře se dozvíme, že stará špatně fungující buňka může prodělat apoptózu, tedy rozebrat se na součástky. Může to udělat z vlastního nebo cizího popudu a hlavním signálem pro provedení apoptózy je peroxid vodíku H2O2. Ovšem místo apoptózy může často spadnout do senescence. V podstatě utlumí metabolizmus, nedělí se, překáží, ale neodstraní se na žádost imunitního systému, tedy příkazem H2O2. Z takové buňky časem může vzniknout zárodek nádoru, pravděpodobně mutací nějakého genu způsobeného právě již narušeným metabolizmem.

Zvýšená produkce ROS (převážně H2O2) je projevem chronického zánětu (aktivace NOX2).

Z dřívějších příspěvků již víte, že mne hodně zajímá jev (pseudo)hypoxie, tedy transkripční faktor HIF1A (hypoxia inducible factor 1 alpha). Ten se obvykle aktivuje při nedostatku kyslíku, ale lze ho aktivovat i zastaveným TCA cyklem nebo zastaveným elektronovým transportním řetězcem (ETC) v mitochondriích, tedy zpomaleným oxidačním metabolizmem (OXPHOS). Internetový vyhledávač obvykle vytáhne zajímavé studie při dotazu doplněném právě o faktor HIF1A. A ani senescence není výjimkou.

Markery P16, P21 a Lamin B1 ukazují senescenci, IL-6 je marker zánětu.

Vypadlo na mne mnoho studií, které potvrdily moji domněnku, že senescence je vlastně určitý projev pseudohypoxie, tedy aktivovaného transkripčního faktoru HIF1A. Genetické nebo farmakologické vypnutí faktoru HIF1A zabraňuje senescenci buněk.

Senescenci retinálního pigmentového epitelu a fotoreceptorů vyvolanou aktivací proteinu HTRA1 lze potlačit deaktivací transkripčního faktoru HIF1A pomocí KC7F2.

Senescence vyvolaná aktivací HTRA1 aktivuje transkripční faktor HIF1A, stejně jako skutečná hypoxie (1% O2)

My už víme, že jedním z významných faktorů, který pomáhá aktivovat HIF1, jsou rostlinné oleje obsahující příliš mnoho polynenasycených mastných kyselin omega-6 (LA) a zároveň příliš málo omega-3 (ALA). Těm je třeba se vyhýbat. Vyvolávají nedostatek acetátu, likvidují antioxidační ochranu vysokou spotřebou NADPH a zřejmě i poškozují střevní mikrobiom tak, že produkuje více butyrátu a méně acetátu. Právě omega-3 (ALA) je důležitým substrátem pro bakterie, které produkují acetát.

Pokud se nemůžeme spolehnout na bakterie, že pro nás vyrobí dostatek acetátu, asi by bylo vhodné doplňovat acetát ze stravy, doplňovat opravdu průběžně 24/7 (cca po 2 hodinách) v malých dávkách ve formě zředěného octa (cca 1 litr 1% roztoku octa denně), protože vysoké dávky mohou mít stejné negativní účinky jako konzumace alkoholu. Ocet je schopný acetylovat HIF1A a zajistit jeho odstraňování, tedy deaktivaci pseudohypoxie. Měl by tedy podpořit i odstranění senescentních buněk, kterým aktivovaný faktor HIF1A posunul metabolizmus tak, že se nedokáží odstranit. Jestli to tak opravdu funguje u člověka je otázka, zatím se jedná pouze o hypotézu založenou na poznatcích získaných ze studií na zvířecích modelech.

Doplnění

Zdá se, že acetát opravdu působí proti senescenci, jak ukazuje tato studie.

Předchozí

Následující

Zdroje:

Gut bacteria identified in colorectal cancer patients promote tumourigenesis via butyrate secretion

Hepatic Uptake of Rectally Administered Butyrate Prevents an Increase in Systemic Butyrate Concentrations in Humans

Role of hypoxia in cellular senescence

Hypoxia-Inducible Factor-1α: The Master Regulator of Endothelial Cell Senescence in Vascular Aging

Hypoxic State of Cells and Immunosenescence: A Focus on the Role of the HIF Signaling Pathway

Inhibiting HIF-1 signaling alleviates HTRA1-induced RPE senescence in retinal degeneration

Disturbance of Fatty Acid Metabolism Promoted Vascular Endothelial Cell Senescence via Acetyl-CoA-Induced Protein Acetylation Modification