Lze potlačit leptinovou rezistenci odstraněním aldehydů?

Hormon leptin je produkován tukovými buňkami a je známo, že by normálně měl snižovat potřebu jíst. U obézních lidí to ale takto nefunguje. Mají vyšší hladinu leptinu ale stejně konzumují víc jídla, než je potřeba. Tomuto stavu říkáme leptinová rezistence, tělo prostě nereaguje na signál leptinu, signál dostatku uskladněného paliva v těle.

Zdá se, že tento stav úzce souvisí s nekvalitním skládáním proteinů/enzymů a se stresem v endoplazmatickém retikulu (ER stres), což je místo, kde se v buňce enzymy skládají. Jaké látky mohou vyvolávat takový stres? Co třeba aldehydy vzniklé autooxidací linolové kyseliny? Nemohl by to třeba být 4-hydroxy-2-nonenal (HNE)? Nepomohla by aktivace enzymu, který HNE odbourává, tedy aktivace aldehyd dehydrogenázy (ALDH2)? Fungovalo by to i na potlačení leptinové rezistence? 

Asi nejzávažnějším efektem zvýšené přítomnosti toxického aldehydu HNE, pocházejícího z autooxidace linolové kyseliny, je jeho přichytávání se (adduction) k některým důležitým enzymům v buňce. Tak tento produkt zpomaluje až zastavuje jejich činnost i v případě, že jsou k dispozici. Říká se tomu post -translační modifikace.  Buňka dostane nějaký signál, vyrobí příslušnou sekvenci aminokyselin, ale neposkládá ji do funkčního enzymu nebo něco zabrání jeho činnosti.

Pojďme si projít jednu studii, která sice vůbec nespojuje leptinovou rezistenci s HNE, ale uvádí ALDH2 jako hlavního aktéra pozitivních účinků. Studie k aktivaci ALDH2 používá běžný lék proti bolesti v krku, flurbiprofen. Ukazuje se, že jeho aplikace napravuje skládání enzymů, konkrétně i skládání leptinového receptoru.

Psal jsem o tom dříve, i z jiných studií už víme, že flurbiprofen aktivuje ALDH2 a zlepšuje bezpečné odbourávání aldehydů na karboxylové kyseliny. Odbourává např. acetaldehyd na kyselinu octovou při pití alkoholu. Odbourává také HNE na HNA (kyselinu 4-hydroxi-2-nonenalovou). Víme, že aktivace ALDH2 pomocí sirovodíku napravuje buněčný metabolizmus blokovaný molekulami HNE. Také víme, že malé dávky alkoholu, zřejmě aktivací enzymu ALDH2, vykazují podobný efekt na myších. Pozorovaný efekt by tedy mohl být i efektem odstranění toxických produktů autooxidace linolové kyseliny. 

Flurbiprofen (Flu) podávaný po dobu osmi týdnů myším ve vodě silně potlačil efekt tučné stravy založené na sádle a cukru (D12492). Autoři studie se zaměřili na sledování leptinu, ER stresu a agregaci nefunkčních proteinů. Flurbiprofen potlačoval všechny efekty, leptinovou rezistenci, ER stres i agregaci proteinů.

Podívejme se na časový průběh účinků flurbipofenu v závislosti na dávkování, použijeme k tomu jinou studii. Flurbiprofen tedy aktivuje ALDH2 a to mimo jiné způsobuje i snížení příjmu alkoholu u myší. Autoři zkoumali vliv různých dávek flurbiprofenu na snížení příjmu alkoholu, výsledky jsou velmi zajímavé.

Na grafu je jasně vidět, že i nejmenší dávkování 2,5 mg/kg/den mělo poměrně dlouhodobý účinek a naopak vysoké dávkování 10 mg/kg/den zkracovalo dobu účinku. Jde tedy zřejmě o post-translační modifikaci enzymů jako je ALDH2. Může to souviset s tím, že nižší dávkování flurbiprofenu „očistí” ALDH2 od HNE a potom ještě několik dní funguje odbourávání HNE a ostatních aldehydů poměrně dobře, tedy do doby, než dojde k potlačení funkce enzymu ALDH2, ke zvýšení autooxidace linolové kyseliny a k opětovnému zvýšení hladiny HNE. 

Je to už docela dávno, co jsem psal příspěvek týkající potenciálního efektu aktivace ALDH2 proti Alzheimerově chorobě. ALDH2 mimo jiné odbourává i acetaldehyd vzniklý z alkoholu. Látky, které ho dokáží aktivovat, snižují riziko toxických účinků aldehydů vzniklých peroxidací linolové kyseliny. A to jak získaných příjmem ze stravy, tak i vzniklých přímo v našem těle endogenně.

Nechápu, proč neexistují žádné studie na lidech a je jen málo studií na zvířatech. Aktivace enzymu ALDH2 se mi jeví jako všeobecně velmi prospěšná detoxikační metoda, která zabraňuje aktivaci aldózoreduktázy (AR), polyolové dráhy, a vzniku nadměrného oxidativnímu stresu. Výsledky in vitro studií naznačují, že za negativními účinky vyšších hladin glukózy stojí právě aktivace polyolové dráhy aldehydy. Je jedno, jestli jsou to aldehydy původem z konzumace alkoholu nebo autooxidační produkty linolové kyseliny. Projevují se stejně, poškozením jater. Pokud by aktivace ALDH2 flurbiprofenem pomohla obnovit správné mechanizmy, obnovit funkčnost jater, pak by flurbiprofen mohl být velmi zajímavým lékem s již prověřenými vlastnostmi.

Doplnění:

Ukazuje se, že ALDH2 hraje nezastupitelnou roli v regulační smyčce spouštěné zvýšenou produkcí H2O2 při spalování tuků. Peroxid vodíku aktivuje uvolňování linolové kyseliny z fosfolipidů (kardiolipinu) pomocí enzymu iPLA2γ a z linolové kyseliny je pak autooxidací produkován aldehyd HNE. Ten je zřejmě velmi důležitou součástí regulace oxidačního stresu, protože v přítomnosti ALDH2 je konvertován na kyselinu HNA a je aktivováno mitochondriální rozpojení dokonce i bez přítomnosti proteinů UCP1/UCP2. Stačí k tomu pouze kyselina nonenová. Následně tedy dojde k omezení potenciálu na vnitřní mitochondriální membráně a mitochondrie je tak ochráněna před přetížením příliš rychlým spalováním mastných kyselin, třeba právě linolové kyseliny. Pokud je ale aktivita ALDH2 nedostatečná, třeba právě při nedostatku sirovodíku (H2S), který tento enzym chrání před účinky HNE, dojde k vyčerpání LA z kardiolipinu, naslednému zvýšení oxidačního stresu a k poškození mitochondrií. Samotný HNE ale neúčinkuje jako aktivátor mitochondriálního rozpojení, aktivita ALDH2 je pro ochranu mitochondrií naprosto nezbytná.

Předchozí

Následující

Zdroje:

Flurbiprofen ameliorated obesity by attenuating leptin resistance induced by endoplasmic reticulum stress

The Activation of Aldehyde Dehydrogenase 2 (ALDH2) by Alda-1 and Flurbiprofen as a Common Mechanism to Reduce Alcohol Intake in Rats

Possible Prevention of Alzheimer’s Disease by Aldehyde Dehydrogenase

ALDH2 Protects Against Hypoxia-Induced Pulmonary  Hypertension

Detoxification of Reactive Aldehydes by Alda-1 Treatment Ameliorates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in Mice

Post-translational modifications of mitochondrial aldehyde dehydrogenase and biomedical implications

Long-term low-dose ethanol intake improves healthspan and resists high-fat diet-induced obesity in mice

UCP1 and defense against oxidative stress. 4-Hydroxy-2-nonenal effects on brown fat mitochondria are uncoupling protein 1-independent