Je dobré blokovat endogenní produkci fruktózy?
V několika předchozích příspěvcích jsem ukázal, jak produkce fruktózy v játrech ovlivňuje metabolismus prostřednictvím začarovaného kruhu obezity. Fruktóza vytvořená z glukózy polyolovou dráhou v játrech, respektive enzym fruktokináza (KHK) aktivující fruktózu, ovlivňuje prostřednictvím sirtuinů acetylaci desítek dalších enzymů. Tak se stává fruktóza hlavním regulátorem jaterního rozdělování kalorií, který určuje, kam se nasměruje přebytečná energie ve formě snědeného jídla. Jestli do jaterního glykogenu nebo do tuku, který bude odeslán ve formě VLDL pro zpracování v těle. Kromě toho, že tak reguluje rozdělení kalorií mezi okamžitou spotřebou a transformací na tuky (pro uložení nebo spálení v těle), fruktóza pomáhá regulovat i potřebu jíst, tedy pocit hladu.
Blokování jaterní fruktokinázy znemožňuje transformaci kalorií na tuky a zvýší ukládání přebytků do jaterního glykogenu. Regulační mechanismus prostřednictvím mozku pak zajistí nižší potřebu jíst a potlačí hlad. Přebytky tedy nevzniknou, není nic k uložení mimo játra, neukládá se tuk do tukových tkání.
Jaterní produkce fruktózy signalizuje přebytky konzumovaných kalorií. Aktivuje se fruktokináza a preferuje tvorba tuků a odesílání kalorií z jater do těla.
Je tedy ukládání tuku ovládáno přejídáním nebo naopak přepínání toku kalorií směrem k ukládání vede k přejídání? To je myslím docela zásadní otázka. Vypadá to, že obojí může být pravda. Pokud mozek aktivuje přejídání (např. prostřednictvím jaterního signálu nedostatku esenciálních aminokyselin FGF21), to pak aktivuje fruktokinázu a nasměruje odesílání kalorií do celého těla namísto do jaterního glykogenu a zvýší příjem potravy, bílkovin.
A nyní záleží na tom, zda tělo tyto kalorie použije, spálí, nebo uloží. Pokud játra vysílají signál FGF21, energie se pravděpodobně spálí v hnědé tukové tkáni. To nesníží spotřebu jaterního glykogenu, příjem potravy se zvýší. Pokud jsou kalorie využity tělem na ATP, sníží hlad a přejedení bude pouze jednorázové. Pokud se uloží do tukové tkáně, budou tělu chybět a bude se více spotřebovávat jaterní glykogen, to povede k vyššímu příjmu potravy. Zdá se že tukové tkáně mohou zásadně ovlivnit příjem potravy podle toho, co s nimi provedou.
Přetížení a buněčná senescence v tukové tkáni zde zpomaluje ukládání, takže se zvýší ukládání např. v játrech. Tak asi paradoxně chrání samečky myší a prodlužuje jim život na stravě s nedostatkem rozvětvených aminokyselin (BCAA). Nedovolí jim totiž se přejídat, jako to dělají samičky na stejné stravě, které mají více tukových buněk a jsou tak odolnější. Omezení BCAA u nich vyvolává přejídání a zvýšené riziko úmrtí už v mladším věku.
Zpět k endogenní produkci fruktózy. Pokud pomocí aldehydů jako je HNE aktivujeme aldozóvou reduktázu (AR) a způsobíme zvýšenou jaterní produkci fruktózy, pak se kalorie přednostně budou posílat do těla ve formě tuků, produkce jaterního glykogenu bude naopak snížena a to povede k vyššímu příjmu potravy. Zdá se tedy, že bychom aktivitu AR mohli efektivně využívat k ovládání metabolizmu. Pokud ji vypneme, nespustí se ukládání tuků. Budeme zdravější? Asi nebudeme, proč? Pokud to uděláme vypnutím AR, nijak si nepomůžeme. Nevěříte?
Pomůže nám studie zkoumající souvislost mezi aktivitou polyolové dráhy a kolorektálního karcinomu, tedy rakoviny tlustého střeva. Je to dost složitá studie. Podívejme se nejprve na polyolovou dráhu. Využívá pouze dvou enzymů, AR a SORD. Závěrem studie je, že glukóza ani fruktóza samostatně nezvyšují riziko metastáz, ale právě společné působení glukózy a fruktózy zvyšuje riziko metastáz. Fruktóza totiž umožní dodat molekuly NAD+ pro použití glukózy na růst bez potřeby použití kyslíku.
Aldozóvou reduktázu (AR) už známe, produkuje sorbitol z nefosforylované glukózy. Také víme, že je to spolu s ALDH2 jeden ze dvou hlavních enzymů pro odbourávání aldehydů, zejména HNE. Proto považuji vypínání AR za vysoce rizikové. Autoři studie sice prohlašují, že AR nemá vliv, že metastázy rakoviny se šíří prostřednictvím fruktózy, která je zpracována reverzním chodem SORD na sorbitol. Jeho genetické vypnutí (SORD KO1, SORD KO2) potlačuje vznik metastáz.
Ale to vysvětluje pouze část problémů, aktivaci tvorby materiálu pro růst. Reverzní chod SORD spotřebovává NADH, obnovuje NAD+ pro pokračování glykolýzy, tedy získávání energie ATP bez potřeby kyslíku. Podporuje tedy aerobní glykolýzu, Warburgův efekt, růst nádorů.
Můj názor je, že hlavním původcem rakoviny je nezvládnutý oxidační stres ve spojení s polynenasycenými tuky omega-6. Ten způsobuje buněčnou senescenci a opravitelné poškození DNA. Buňky čekají na opravu a nedělí se, aby se nemnožilo poškození DNA. Buňka má dostatek efektivních opravných mechanizmů, jen potřebuje energii a antioxidační ochranu, aby k opravě mohlo dojít. Senescence je projevem nefunkčního zoxidovaného enzymu superoxid dismutázy (SOD). Vznikající neodstraněný superoxid ničí membránové řetězce polynenasycených tuků. Vznikající toxiny se spolupodílejí na ničení DNA.
Pokud dojde ke vhodné mutaci, tak se senescentní buňka začne množit i s vadnou DNA. Za to nemůže fruktóza způsobující oxidační stres, ta pouze zapaluje již dříve uložený substrát pro peroxidaci. Tak se sice může jevit cukr jako příčina kolorektálního karcinomu, ale je to jen jedna malá součást procesu. Samostatně nemůže fungovat. Rakovinu vyvolá až substrát náchylný k peroxidaci na aldehydy, tedy linolová kyselina.
A my už víme, že právě první enzym polyolové dráhy, tedy AR, nás těchto aldehydů zbavuje. Nesmíme ho tedy tlumit ve funkci, vedlo by to k rakovině. Můžeme si to ukázat právě na případu vypnutí AR v této studii. Autoři to sice vůbec nekomentují, ale vypnutí AR (AR KO2) zvyšuje šíření metastáz. Přidání dietní fruktózy zvyšuje přes SORD hladinu sorbitolu. To by mohlo blokovat činnost AR čistě na principu zvýšení koncentrace produktu a snížit tak rychlost detoxikace HNE při současném pojídání cukru a rostlinných polynenasycených olejů omega-6.
Můžeme si také připomenout, že enzym AR je aktivován pomocí SIRT1. Aktivace SIRT1 je spojena s oxidativním metabolismem a posíleným zdravím, se zvýšenou odolností. To také naznačuje, že vypínání AR asi není dobrý nápad, jak se zbavit obezity a jak omezit produkci endogenní fruktózy. Lepší řešení už jsem naznačil v předchozím příspěvku, je to ocet/acetát.
Ve studii autoři nijak nekomentují, co se děje se sorbitolem vzniklým z fruktózy reverzním během SORD. Musí se akumulovat a nemá kam jít. Obvyklým směrem běhu SORD je produkce fruktózy ze sorbitolu, tak je odstraňován a jiná cesta zřejmě není. Buňky, které to neumějí, mají se sorbitolem velké problémy. Obrázek ze studie sice naznačuje difuzi skrz buněčnou membránu, ale ta je asi zanedbatelná.
Produkce NAD+ pro glykolýzu zpracováním fruktózy na sorbitol by mohla vysvětlovat i řadu jiných jevů, např. proč fruktóza pomáhá snížit hladinu glukózy po jídle. Fruktóza může pomoci dodat NAD+ pro glykolýzu i pro činnost sirtuinů, ale zvýšená aktivita AR vyvolaná oxidačním stresem a aldehydy by mohla tuto činnost fruktózy blokovat. To by mohl být další negativní účinek vysoké konzumace olejů ze semen. Myslím, že je stále mnoho věcí k prozkoumání. Všechny tyto jevy by bylo třeba analyzovat z hlediska vlivu AR na detoxikaci aldehydů při různém obsahu polynenasycených tuků v membránách. To by mohlo potvrdit nebo vyvrátit výše uvedené úvahy.
Zdroje:
Fructose and glucose from sugary drinks enhance colorectal cancer metastasis via SORD
Komentáře
Okomentovat