FGF21, další bojovník s buněčným stárnutím?
Pokud ještě netušíte, co je to buněčná senescence, neboli buněčné stárnutí, přečtěte si starší příspěvky. Stručně řečeno, buněčná senescence se ukazuje jako hlavní spouštěč chronických obtížně řešitelných problémů se zdravím a metabolizmem. Liší se pouze místem, kde se senescentní buňky nahromadí a přestanou poslouchat centrální povely, např. že se mají namnožit, nebo naopak, že se mají odbourat. Takové buňky překážejí ostatním zdravým buňkám a vysílají k nim klamavé signály (SASP), ale jako celek to vypadá, že vše ještě funguje skoro jako předtím.
Typickým spouštěčem buněčné senescence je stav, kdy antioxidační systém nestíhá odbourávat peroxid vodíku a to spustí uvolňování signálních molekul z mitochondriálních membrán. Podle stavu membrán se potom spustí příslušné obranné mechanizmy, například se zastaví oxidační metabolizmus (OxPhos) a nahradí se fermentačním, který produkuje méně peroxidu vodíku a nepotřebuje kyslík. To vše se děje v prostředí, kde je zatím kyslíku dostatek, vyvolá se tedy pseudohypoxie. Zastaví se oprava DNA a dělení buněk, aby se vadná DNA nemohla množit.
Slovutní profesoři stále opakují ve svých přednáškách na internetu, že tuková buňka se nejdříve zvětší a tak nemá přístup ke kyslíku. Ale tak to být nemůže. K aktivaci HIF1α musí dojít už u malé buňky, jinak by vypnutí HIF1α nemohlo fungovat. Ale ono funguje, vypíná totiž buněčnou senescenci. Jak ukazuje následující studie, jsou to dokonce malé kmenové buňky tukové tkáně, které aktivují buněčnou senescenci, o které profesoři zřejmě netuší, že existuje, a že je zároveň i hlavní příčinou podivného chování tukových tkání, tedy pseudohypoxického chování. Ale pokračujme dále.
Pokud je DNA zatím nepoškozená a opravné mechanizmy fungují, může se buňka chránit před poškozením peroxidy pomocí aktivace mitochondriálního rozpojení, tzv. uncouplingu, maření energie výrobou tepla. Tím se sníží elektrické napětí na mitochondriální membráně a tak se sníží i produkce peroxidu vodíku. Možností je dost a vždy se jedná o reakci na nedostatek molekul NADPH. Ty jsou nutné pro recyklaci GSSG na GSH, tedy na obnovu antioxidační ochrany mitochondrií, ale i k výrobě tuků. Hranice mezi spuštěním mitochondriálního rozpojení (hubený fenotyp) a senescencí (obézní fenotyp) je velmi tenká.
 |
| ASC - adipocyte stem cell (tuková kmenová buňka), FGF21 aktivuje transportér GLUT1 a GLUT4, což zajistí dostatek glukózy pro dráhu PPP, která recykluje NADPH, dále recykluje antioxidant GSH, což potlačí buněčné stárnutí/senescenci a tuková tkáň bude zdravá, tukové buňky budou malé a funkční. |
A nyní k tématu. Molekuly FGF21 mi zatím trochu unikaly. Nemohl jsem je nějak zařadit do modelu, který se věnuje hlavně oxidačnímu metabolizmu, pseudohypoxii a buněčné senescenci. Až jsem našel tuto studii, ve které jsou tyto jevy přímo spojeny a ovlivněny hormonem FGF21. A ukázalo se, že FGF21 funguje jako prostředek pro přepnutí senescentních buněk zpět do režimu oxidační fosforylace. Je to tedy další elixír mládí, funguje podobně jako ty, které jsem zde již popsal v předchozích příspěvcích, tedy octan nebo mechanický stres (ultrazvuk). Zajímavá je metoda, jakou to dělá, protože se až nápadně podobá účinkům octanu. Je tedy pravděpodobně součástí dráhy účinků octanu, ale zatím nemám důkaz, že by octan aktivoval FGF21, středně dlouhé MCT tuky to dělají. Vím pouze to, že účinek FGF21 lze vypnout deaktivací SIRT1 podobně jako u octanu. Pro zajímavost, FGF21 lze aktivovat kromě MCT tuků i cukrem nebo alkoholem, nebo dokonce i mírně zoxidovanými oleji. Jestli bude účinek vždy pozitivní, to bych se neodvážil tvrdit. V některých případech tyto látky prokazatelně buněčnou senescenci způsobují.
Jak to tedy FGF21 dělá. Mechanizmus přímo souvisí s dráhou vyrábějící NADPH pro recyklaci glutathionu (GSH), tedy dráhou PPP. V ní se pomocí metabolizmu glukózy recykluje NADP+ na NADPH. Jednoduché, stačí dostatek glukózy v buněčném cytosolu a bude zajištěna dostatečná antioxidační ochrana. Už jsem to zde prezentoval na obrázcích, jak glukóza dokáže ochránit mitochondrie při spalování tuků.
 |
| Kombinace tuků (FFA - oleát/palmitát) a fruktózy akumuluje tuky a vyčerpává antioxidační ochranu, vytváří akutní nedostatek NADPH. Zvýšená glukóza (25 mM) je schopná doplnit chybějící NADPH a zajistit normální funkci regulačních smyček (antioxidační ochranu). |
Také jsem zde prezentoval, že fruktóza antioxidační ochranu zhoršuje a blokuje recyklaci NADPH a tedy i recyklaci GSH, zvyšuje oxidační stres a vytváří tak tlak na ukládání namísto spalování. Zvýšením přítomnosti enzymu KHK fruktóza způsobuje potlačení deacetylázy SIRT2, což vede k acetylaci enzymu G6PD a blokaci dráhy PPP. I když tedy cukr aktivuje FGF21, výsledek může být pozitivní pouze, pokud bude dostatek NADPH a nepřeváží oxidační stres potlačením dráhy PPP.
Uvedená studie se přímo zabývá senescencí kmenových buněk ve viscerální tukové tkáni (kolem vnitřních orgánů). To, že v tukové tkáni obézních lidí je určité malé množství senescentních buněk, které vyvolávají inzulinovou rezistenci, jsem zde již uváděl. To, že jsou to právě kmenové buňky, nám sděluje tato studie. Jsou zde jasně aktivovány markery P16, P21 i P53. A právě neschopnost kmenových tukových buněk se diferencovat na fungující tukové buňky způsobí hypertrofii existujících tukových buněk. Nové buňky, které by splnily centrální požadavek na ukládání tuků, prostě nevzniknou, tak staré tukové buňky nabývají na objemu.
FGF21 tyto senescentní tukové buňky donutí k větší spotřebě glukózy na tvorbu NADPH. Zároveň aktivuje i transportéry GLUT4, které se účastní transportu glukózy stimulované inzulínem. To umožní opět rozjet výrobu energie oxidační fosforylací a diferencovat se na dospělou tukovou buňku.
Výzkuníci na myších dokázali, že suplementace malého množství FGF21 napraví metabolizmus daleko dříve, než se začne měnit velikost tukové tkáně, než myši zhubnou. Na konci pokusu byly myši s FGF21 stejně tlusté jako myši bez něho. Ale metabolizmus byl výrazně lepší při doplnění FGF21. Dojde tak k omlazení tukové tkáně, ta začne správně fungovat a zlepší se zpracování jak glukózy, tak i tuků.
Doplnění, matematická úvaha
Pokud se zamyslíme, aktivita tukové tkáně je dána povrchem buněk, mění se tedy s druhou mocninou průměru buňky, objem tukových buněk se mění s třetí mocninou průměru. Pokud se nediferencují nové buňky, stávající buňky se zvětšují. Z toho vyplývají zajímavé důsledky. Pokud se průměr buňky zvětší dvojnásobně, pak s konstantním počtem buněk vzroste povrch, tedy aktivita, na čtyřnásobek a hmotnost tukové tkáně na osminásobek. Zatím dobré, ale je vidět, že účinnost tedy aktivita tukové tkáně na hmotnost je poloviční. Tuku je hodně, ale tělo je spokojeno s aktivitou tukové tkáně. Co se stane, když začneme za této situace hubnout. Jakmile začneme snižovat aktivní povrch tukových buněk, tělu tato aktivita bude chybět a bude se snažit aktivovat nové buňky nebo novou tkáň, Senescentní kmenové buňky se nepodaří aktivovat, zbyde tedy pouze nová tkáň, ano bude to viscerální nebo-li orgánový tuk. Pokud si opět tuto novou tkáň poničíte a stane se senescentní s velkými buňkami, vytvoří se nová tkáň.
Co z toho vyplývá, vyřešení senescence, tak jako je to provedeno ve studii s FGF21, je i řešením obezity. Umožňuje zmenšit objem tukové tkáně při zvětšení počtu tukových buněk a zachování aktivního povrchu buněk i při zmenšením objemu tukové tkáně. Pouze tak lze hubnout bezpečně.
 |
| Po aplikaci FGF21 se tuk přelije do nově diferencovaných malých tukových buněk a aktivní plocha tukové tkáně se při stejném objemu hodně zvětší, to se projeví zlepšením metabolizmu. Je to čistě geometrická záležitost, změna poměru povrchu k objemu. |
Zdroje:
FGF21 alleviates acute liver injury by inducing the SIRT1-autophagy signalling pathway
Changes in Lipolytic Activity of Isolated Adipocytes from Rats throughout Life Span
Komentáře
Okomentovat