Jsou sacharidy toxické?
V jednom starším příspěvku jsem se věnoval tomu, co jíst, co nám asi škodí a hlavně v jakém množství. Vycházel jsem zde z informací z knihy Paula Jamineta Perfect Health Diet. V části věnované sacharidům zde uvádí, že doporučené maximální množství sacharidů je 150 g (600 kcal). Proč? Co se v těle děje, když bude denní množství příjmu sacharidů vyšší?
Pojďme tedy pátrat. Nejprve se podíváme na tento obrázek ze studie zkoumající změny v metabolizmu u lidí při proměnlivém množství konzumovaných sacharidů a tuků, který jsem trochu doplnil.
 |
| Na obrázku je závislost DNL na příjmu energie, CH=sacharidy, P=bílkoviny, příjem tuků tento proces neovlivňuje. Prázdné sloupečky ukazují trvalý proces, plné při jídle. |
Co zde vidíme? Proces de-novo lipogeneze (DNL), tedy tvorba tuků z glukózy, je přirozená ochrana při vysokém příjmu sacharidů. Celkové množství takto vyprodukovaného tuku v játrech nebo v tukové tkáni je poměrně malé, pár gramů denně. Oproti množství zkonzumovaného tuku je zanedbatelné.
V čem je tedy problém?
V samotném spuštění procesu de-novo lipogeneze!
Je to poměrně složitá záležitost, pokusím se to vysvětlit pomocí této čmáranice.
 |
| Vysvětlivky: H .. NADH, + .. NAD+, PH .. NADPH, P+ .. NADP+, G .. glukóza, P .. pyruvát, AcCoA .. acetyl-CoA, C .. citrát, aKG .. 2-oxoglutarát, Glm .. glutamin, BOx .. beta oxidace tuků, M .. malát, OxA .. oxaloacetát, A .. aspartát, modrý šišoid .. mitochondrie, FAS .. syntéza tuků (omlouvám se za provedení, ale takto je to více autentické) |
Proces tvorby tuku z glukózy nebo glutaminu potřebuje dvě věci, molekuly citrátu a NADPH. To je vše. Pak potřebuje aktivaci správných enzymů, konkrétně ACC1 tj. acetyl-CoA karboxylázu. Citrát vytvořený spojením acetyl-CoA s oxaloacetátem v mitochondrií projde její vnitřní i vnější membránou a pomocí enzymu ACLY se opět rozdělí na acetyl-CoA a oxaloacetát. Acetyl-CoA skončí v novém tuku a oxaloacetát se použije pro tvorbu NAD+ pro pokračování glykolýzy. Citrát lze také použít na výrobu NADPH, tedy jako zdroj energie pro syntézu tuku. Výsledkem budou molekuly C16:0 tedy palmitátu, nasycené mastné kyseliny. Část z nich bude dále prodloužena a část desaturována, takže může vzniknout optimální poměr pro připojení ke glycerolu a vznikne tak tuk vhodný k uložení v tukových kapičkách, triglycerid (TAG triacylglycerol).
Celý problém je ještě komplikován tím, že prostup skrze membrány probíhá přes antitransportéry. Citrát musí být spárován s malátem (červeně) a 2-oxoglutarát s aspartátem (žlutě). Pokud tedy z mitochondrie potřebujeme dostat citrát ven, vstoupí do ní ekvivalentní množství malátu. Podobně pokud chceme do mitochondrie dostat další 2-oxoglutarát, vystoupí z ní ekvivalentní množství aspartátu. Složité? Ano, zjednodušuji jak je to jen možné pro pochopení, spousta věcí mi zcela jistě uniká, je více transportních možností skrz membránu, mohu se mýlit.
Představme si teď normální situaci bez tvorby tuků, glukóza při glykolýze vyprodukuje pyruvát a NADH. Spotřebuje se NAD+ a je třeba ho obnovit. Pokud máme dost glukózy a málo tuků, budeme mít i dostatek NADPH z trasy PPP. Tento NADPH jsem označil červeným kroužkem (PH), ten blokuje enzym IDH1 i ME v cytoplazmě, není potřeba spotřebovávat citrát ani malát na výrobu NADPH. Hladina citrátu se na určité úrovni stabilizuje a není potřeba víc citrátu, červeně zvýrazněná trasa stojí. Ale potřebujeme cytosolický NAD+, aspartát tedy konvertujeme na malát a v mitochondrii zpět přes tzv. malát-aspartátový cyklus. Získáme NADH pro oxidaci, ale vyčerpáme NAD+ pro TCA cyklus. Tím zastavíme i glykolýzu. Systém stojí, aby se rozjel, musíme nějakou energii spotřebovat, to odebere pyruvát a malát-aspartátový cyklus obnoví přesně tolik NAD+ kolik je potřeba, systém si sám reguluje glykolýzu podle potřeby. Navíc je ještě regulován citrátem, který také reguluje glykolýzu. Perfektní systém.
Změňme nyní prostředí, budeme mít málo glukózy a hodně tuků. Jak se to projeví? Bez glukózy bude málo NADPH. Brzda označená červeným kolečkem nebude fungovat. Musíme doplnit NADPH pomocí citrátu nebo malátu. Obě cesty se používají podle potřeby. Předpokládejme, že netvoříme žádný nový tuk. Potřebujeme oxaloacetát z citrátu na obnovu glykolýzy, ale nemáme kam poslat acetyl-CoA. Není o něj zájem. Tato cesta se zablokuje a neobnoví se NAD+. Ale lze obnovit NADPH pomocí IDH1 výrobou 2-oxoglutarátu z citrátu a otočit směr mitochondriální IDH2, to vyrobí jak NADPH, tak i obnoví NAD+ přes aspartát-malátový cyklus. A ani k tomu není potřeba kyslík. Citrát lze použít k obnově NADPH v tučném prostředí za cenu zpomalení nebo zastavení TCA cyklu.
Zkusme vyrobit NADPH z malátu. Odebereme z mitochondrie aspartát, do mitochondrie tedy vstoupí 2-oxoglutarát (jako glutamát, žlutá trasa). Pokud citrát nemůže ven (tedy pokud nelze obnovit NADPH pomocí citrátu), ani malát nemůže do mitochondrie (červená trasa) ale může vyrobit pyruvát a NADPH (fialová trasa). To je skvělé, protože pyruvát vstoupí do mitochondrie a může se přeměnit na oxaloacetát nebo acetyl-CoA, obojí se použije. Další oxaloacetát se získá přes TCA z 2-oxoglutarátu (glutamátu), glykolýza může probíhat.
Ale máme málo glukózy a moc tuků, dojde tedy NADH v cytoplazmě (konvertuje se pomocí ME na NADPH) a NAD+ v mitochondrii. Proces může pokračovat až po spálení nějakého NADH. Systém se reguluje dle potřeby. Má to ale jeden háček, nejde to bez spotřeby aminokyseliny glutamin ze kterého získáváme 2-oxoglutarát a glutamát, vysoká spotřeba glutaminu by mohla omezit chod TCA cyklu. Vzniká ale také nedostatek cytosolického NADH který chrání před aktivací pseudohypoxie v tučném prostředí a tak buňku ochrání před epigenetickými změnami souvisejícími s aktivací pseudohypoxie (HIF-1α).
A nyní se teprve dostáváme k tomu, co způsobí aktivace lipogeneze vyšším příjmem glukózy bez tuků. Zkusme odebírat acetyl-CoA. Uvolňuje se tedy oxaloacetát. Citrát nebude pokračovat směrem IDH1 na 2-oxoglutarát na pravé straně (máme hodně NADPH). Vzniklý oxaloacetát pokračuje na levé straně a přemění se na malát a NAD+ pro pokračování glykolýzy. Zároveň běží malát-aspatátový cyklus pro přenos NADH do mitochondrie a ovládání glykolýzy. Víc malátu vstupuje do mitochondrie a umožňuje tak výstup citrátu pro tvorbu tuků. 2-oxoglutarát nevstupuje a ani aspartát nevystupuje, nespalují se aminokyseliny glutamát ani glutamin. Nevzniká jedovatý amoniak.
Nejlépe tedy funguje DNL bez spalování tuků. Umožňuje anaerobní ukládání nového tuku vyrobeného z glukózy a pokračování glykolýzy bez vzniku pseudohypoxie, nevzniká laktát, nespotřebovává se glutamin.
Horší ale je, když se tvorba tuků aktivuje v prostředí s dostatkem tuků. Beta oxidace tuků přes aspartát-malátový cyklus blokuje glykolýzu, přebytek NADH se převede na NADPH a spotřebuje reverzním během IDH2, nakonec se spotřebuje na tvorbu tuků z proteinů (glutamátu, glutaminu) a cytosolického NADPH pomocí IDH1. Reverzní běh IDH2 zastaví TCA cyklus, vstupující malát zpětným chodem SDH produkuje sukcinát a aktivuje HIF-1α, tedy pseudohypoxii. Co že k tomu bylo potřeba? Aktivace ACC1 v prostředí s vysokým obsahem NADH z beta oxidace tuků. Samotné spalování tuků nestačí, nedostatek cytosolického NADH zabrání pseudohypoxii. Musí být také aktivní ACC1, který aktivuje cestu glutaminu směrem k citrátu.
Nové tuky se tak tvoří převážně z aminokyselin. Vysoká aktivita ACC1 je důsledek nízké aktivity AMPK. Acetát při aktivaci na acetyl-CoA umí aktivovat AMPK. Spalování tuků potřebuje acetát, který pomocí AMPK vypne ACC1. Acetát je produkt peroxizomální oxidace buď dicarboxylových kyselin vzniklých omega oxidací nasycených tuků, nebo alfa linolenové omega-3. Vzniká také činností bakterií v trávicím traktu. Pokud není dostatek acetátu / propionátu / butyrátu, dojde k útlumu metabolizmu, zastavení TCA cyklu a hypoxii.
Na tvorbu tuků lze paradoxně použít i energii a materiál z beta oxidace tuků v mitochondriích nebo v peroxizomech, přičemž peroxizomy mohou zastavit beta oxidaci tuků v mitochondriích spotřebováním NAD+. To dokáže ochránit mitochondrie před poškozením. Aktivace peroxizomů pomocí PPAR-γ aktivuje tvorbu tuků, tedy přesně tento metabolizmus aktivující problematickou spotřebu glutaminu. To mění pH buňky uvolněním čpavku, otravuje mitochondrie a spouští pseudohypoxii. Naproti tomu aktivace PPAR-α bez PPAR-γ sice spustí tvorbu tuků, ale bezpečně s dostatkem acetátu, tedy bez spalování glutaminu.
Závěr:
Takže, jak zní odpověď na původní otázku? Jsou sacharidy toxické?
Sacharidy jako takové nejsou toxické, pokud se nespalují s tuky (< 10 %). Pokud se spalují i tuky, vede to zároveň ke spalování bílkovin, konkrétně aminokyseliny glutamát nebo glutamin. Je to důsledek spalování tuků při aktivované de-novo lipogenezi. Tohoto děje se tedy účastní jak sacharidy, tak i bílkoviny a tuky. Pokud je aktivována vysokým příjmem sacharidů de-novo lipogeneze, není dobré zároveň spalovat tuky. Je to buď a nebo. Pokud chceme spalovat tuky, pak příjem sacharidů musí být dostatečně malý, aby nespustil lipogenezi, tedy do 150g. Z analýzy také vyplývá, že vypnutím ACC1, tedy de-novo lipogeneze, lze zabránit spalování glutaminu, takže nedojde k aktivaci pseudohypoxie jako řešení problémů s nízkým pH.
Doplněk
Našel jsem i preprint studie, ve které autoři na jaterních buňkách měřili metabolické toky a zkoumali souvislost mezi DNL a metabolizmem glutaminu.
 |
| Metabolic Complementation between Glucose and Amino Acid Drives Hepatic De Novo Lipogenesis and Steatosis |
Poznámka:
Osobně si myslím, že i IDH3 (závislá na NADH) dokáže pracovat reverzně při poruše IDH2 (závislá na NADPH) a může tedy spotřebovávat přímo NADH. To by vysvětlovalo velmi nízkou hladinu NADH u myší s geneticky vypnutou IDH2 na tučné stravě.
Zdroje:
https://perfecthealthdiet.com/
Chapter Eight - Antiporters of the Mitochondrial Carrier Family
Causes and Consequences of A Glutamine Induced Normoxic HIF1 Activity for the Tumor Metabolism
Amino Acids as a Primary Carbon Source in Hepatic Lipogenesis
Fasting induces hepatic lipid accumulation by stimulating peroxisomal dicarboxylic acid oxidation
Komentáře
Okomentovat