Je propustnost střev součástí řízené reakce na bakteriální infekci?

Už mnohokrát jsem zde narazil na to, že procesy obvykle považované za negativní, jsou dokonalé regulační smyčky, tedy procesy reagující řízeně na okolní prostředí. Nejsou to žádné náhodné poruchy nebo omyly přírody. Jsou to dlouhodobě vyzkoušené regulační procesy.

Dnes se podíváme na propustnost střevní stěny a endokanabinoidní systém (eCB). V dnešní době už nikdo o propustnosti střev nepochybuje, je to velký úspěch. Pamatuji se, jak před cca 20ti lety to bylo téma, kterému se všichni profesionálové v oboru smáli a pouze pár jedinců (např. Dr. Natasha Campbell McBride) se snažilo je přesvědčit, ať se na to podívají blíže, že je to velmi důležité. Trvalo to sice dlouho, ale nakonec se podívali a propustnost střev se opravdu začala důkladně zkoumat.

Svědčí o tom i studie, o které dnes bude řeč. Ale jako obvykle, pokusím zase vnést do tohoto problému pár svých myšlenek. Zdá se mi prostě podivné, že by příroda vymyslela systém, jak udělat střevo propustným, čistě ze zlomyslných důvodů. Jen aby nám uškodila. To mi nedává smysl. No podívejme se na to.

Propustnost střeva je řízeně ovládána endokanabinoidním receptorem CB1 přes expresi proteinů vázajících k sobě buňky střevního epitelu (Occludin, ZO-1). Když aktivujete CB1 (např. pomocí HU-210), střevo je více propustné a vpustí do krve endotoxiny (lipopolysacharidy, LPS) ze střeva, tedy zbytky bakteriálních membrán. Nemůžu si pomoci, mně to nepřipadá jako nějaká závada. Je to integrovaná součást systému. Jakého systému? Co třeba systému detekce bakteriální infekce?

Tělo je na bakterie zvyklé. Je jich všude plno, ve střevech, na pokožce, na sliznicích, v ústní dutině apod. Dělají tam svou užitečnou práci. Ale občas se stane, že se nějaký druh přemnoží na místě, kde být nemá. Jak se to tělo dozví?

Pokud nastane bakteriální infekce, odumřelé bakterie po sobě zanechávají stopy ve formě molekul lipopolysacharidů (LPS, endotoxin). Ty jsou detekovány pomocí receptorů TLR4 a spouštějí imunitní reakci. Běžnou reakcí je aktivace lipolýzy v tukové tkáni.

Jak je ale zajištěno, aby tento systém nereagoval na falešné signály, na běžné koncentrace bakterií, například po jídle. Každé jídlo zvýší hladinu LPS v krvi, to je normální. Pokud ale jíme jídlo, systém detekce je třeba vypnout. Jak se to dělá?

Myslím, že to provádí inzulín, potlačí lipolýzu a s ní potlačí i signalizaci molekulami AEA. Pokud inzulín přestane fungovat, máme problém.

Dospěli jsme tedy k tomu, že při bakteriální infekci se uvolňují volné mastné kyseliny z tukových kapiček v tukových buňkách, dále glycerol a také signální molekuly indikující zánětlivou lipolýzu, konkrétně anandamid (AEA). Protože takové množství FFA nelze spálit, stoupnou volné mastné kyseliny v krevní plazmě, což aktivuje PPARα v játrech, jak jsme viděli v předchozím příspěvku. Tyto volné mastné kyseliny se musejí znovu uložit do triglyceridů a odeslat z jater ve formě lipoproteinových částic VLDL, a aktivace PPARα to umí dobře. Jen je potřeba, aby se také spolu s PPARα aktivoval i enzym PC, musí fungovat beta oxidace tuků, musí se zvýšit hladina acetyl-CoA.

A tady si dovolím formulovat malou hypotézu. Myslím si, že právě uvolnění částic VLDL je cílem tohoto programu. Lipoproteinové částice totiž mají imunitní funkci, zachytávají chemickou konverzaci mezi bakteriemi. Znemožňují jim tak dohodnout se, zda už je jich dost na útok, nebo zda zatím budou v klidu. Prostředí se jim tak jeví mnohem méně obsazené svými bojovníky a netroufnou si přejít k útoku. Poměrně chytrá strategie.

Jak vidíme, aktivace PPARα nejen zvyšuje tvorbu VLDL částic, která odebírá z krve volné mastné kyseliny ale i snižuje hladinu signálních molekul AEA.

Pokud tedy z nějakého důvodu nebude fungovat export triglyceridů z jater ve formě VLDL částic, nebude se odbourávat ani AEA. To znamená, že signál AEA tak může aktivovat něco jiného, než jaterní PPARα, například endokanabinoidové receptory CB1 v tlustém střevu. To, jak už jsme viděli, vpustí více LPS do krevního oběhu.

Myslím, že tento systém je primárně určen k zesílení výše popsaného imunitního efektu při bakteriální infekci. Tak se játra snáze "přemluví" k požadované aktivitě, k expresi PPARα. Je to prostě kladná zpětná vazba zesilující účinek na obranu proti bakteriální infekci. Tak mi to připadá, to mi dává smysl.

Takže až dosud to vypadá krásně a přírodou chytře vymyšleno. Jenže co se stane, když játra odmítnou vytvořit triglyceridy a VLDL. Pak se hladiny volných mastných kyselin i množství signálních molekul AEA v krvi zvýší a bude se aktivovat ukládání tuků a diferenciace nových tukových buněk (HU). Navíc se aktivuje i vyšší propustnost střevní stěny, zřejmě aby se ještě účinněji podpořilo ukládání. To asi nechceme, přestože snadné ukládání tuků zlepšuje krevní markery.

Co s tím můžeme dělat?

Pokud potlačíme funkci receptorů CB1 (Ob-SR), tak vidíme, že myši nepřibývají na váze tak rychle. Ale není to způsobeno pouze potlačením chuti k jídlu. Ovládání chuti k jídlu pomocí receptorů CB1 je pouze dočasné a nemá trvalý efekt.

Hlavním efektem je potlačení propustností střeva. Třetí skupina (Ob-PF, pair fed) dostávala stejné množství stravy jako Ob-SR, ale procento tuku zůstalo na úrovni kontrolní skupiny (Ob-CT). Tloustnutí je tedy způsobeno vyšší propustností střeva.

Zopakujme si, co bylo příčinou. Byla to nedostatečná aktivace procesů spojených s aktivací PPARα. Možná jde o post-translační modifikaci enzymů, např. chybějící S-sulfhydratace enzymu PC a situinů, nebo naopak přebývající acetylace enzymů. Víme, že někdy lze zastavit proces ukládání tuků vyšší aktivací PPARα, viz například v této studii fenofibrátem (FBR).

Já bych zůstal u již zjištěných možností. Vyšší aktivitu PC lze podpořit vyšší hladinou molekul acetyl-CoA, tedy octem a MCT olejem.