Co určuje hladinu glukózy při půstu?
Neočekávejte, že vám na otázku v nadpisu s jistotou odpovím. Asi chápete, že tělo je hodně složité a nic není tak jednoduché, navíc každý jsme jiný a když něco u někoho funguje, u někoho jiného to fungovat nemusí. Takže zpátky na zem, podíváme se na dvě studie a budu se snažit komentovat zjištěné výsledky podle svého, berte to tak, jak chcete, věřte nebo nevěřte, to je vaše věc.
Odpověď na základní otázku "Co je dobře a co je špatně?" nemusí být vůbec snadná. Je bezproblémové a rychlé ukládání tuků dobře nebo špatně? Poslední dobou je stále jasnější, že snadné a rychlé ukládání tuků do tukové tkáně je známkou dobrého metabolizmu a nevede k obezitě. O obezitě totiž rozhoduje přejídání, snadná dostupnost příliš chutného a příliš stravitelného jídla a nedostatečná signalizace sytosti. Schopnost rychle ukládat tyto přebytky bez poškození metabolizmu rozhoduje o zdraví tukové tkáně, nezdravá tuková tkáň může mít menší objem ale může působit větší škody v organizmu, např. diabetes. Být hubený nemusí vždy znamenat být zdravější. Je tedy těžké určit, co je dobře a co je špatně.
Vraťme se nyní trochu zpět, tento obrázek už jsem jednou ukazoval. Nalevo je glykémie na lačno pro tři skupiny myší, s aktivním faktorem PPARα v celém těle, při vypnutém Pparαhep-/- v játrech a při vypnutém Pparα-/- v celém těle. Upozorňoval jsem zejména na sloupečky HFD, tedy při tučné stravě. Proč je glykémie na lačno zvýšena při tučné stravě a proč vypínání faktoru PPARα vede k normalizaci hladiny glukózy a dokonce i cholesterolu? Vypadá to jako zlepšení, že? Ale víte co to udělá při půstu?
Podívejme se na jinou podobnou studii, která se zabývala ztučněním jater při půstu, kdy je aktivita faktoru PPARα nejvyšší. Zdá se, že právě PPARα určuje chování těla, které pracuje z vlastních zásob. Zajímavé jsou časové průběhy během 24 h půstu myší. Podívejme se třeba na faktor FGF21, který se zdá být velmi důležitý.
Citace z mého staršího příspěvku:
"Pokud je geneticky zvýšena exprese genu na tvorbu FGF21 i v době bez nedostatku, pak je aktivována dráha glukoneogeneze i beta-oxidace tuků, TCA cyklus i ketogeneze, dokonce je více aktivována i dráha PPP a tvorba NADPH pro obnovování redukovaného glutathionu. Podporuje se tedy spalování a šetří se zásoby jaterního glykogenu, ale zpomaluje se i jeho tvorba. Je aktivován enzym G6Pase/G6PD. Jak už víme právě toto umožňuje rychlou fosforylaci glukózy, brání tvorbě fruktózy vede k nižší produkci glykogenu, tedy k potlačení inzulínové rezistence."
A všechno toto vidíme i na následujícím obrázku při aktivaci FGF21 (adFGF21). Jen to nijak nepomohlo při současném vypnutí PPARα. Je PPARα ještě důležitější nez FGF21? Při vypnutém PPARα myším při půstu (Fasted) velmi klesá krevní glukóza (Glycemia) i tělesná teplota (Body Temperature), pod 32 °C.
Co tedy PPARα ovládá? A proč jen při půstu?
Půst se vyznačuje nízkou hladinou inzulínu. To spustí lipolýzu a uvolňování volných mastných kyselin (FFA) a glycerolu do krve. Pokud jsou játra v pořádku, FFA aktivují PPARα a tím GNG a spotřebovávají uvolněný glycerol na tvorbu nových triglyceridů a glykogenu. Hladina krevní glukózy je tak při půstu nízká. Přebytečná glukóza se spotřebovává. Pokud by náhodou bylo více glukózy, než se spotřebuje, může ze uložit do glykogenu.
Protože faktor PPARα ovládá glukoneogenezi z glycerolu a protože glycerol vzniká jako produkt lipolýzy triglyceridů uložených v tukové tkáni, má jeho vypnutí vliv hlavně ve stavu, kdy zdrojem energie jsou uložené tuky. Právě kombinace uvolněných volných mastných kyselin, které aktivují PPARα a vyšší hladiny glycerolu spustí glukoneogenezi, která stabilizuje hladinu krevní glukózy při půstu.
Zde se dostáváme k problematice rozdílu mezi jaterní glukoneogenezí a ledvinovou glukoneogenezí. Ačkoli se může zdát, že je to jedno, kde GNG probíhá, z minulého příspěvku a prvního obrázku nahoře je jasné, že to jedno rozhodně není. Vypnutí PPARα v játrech potlačí produkci G6P z glycerolu, který nemusí nutně být použit na tvorbu glukózy, ale může být i uložen do jaterního glykogenu. To ledviny neumějí. Pokud ledviny nahradí jaterní GNG, zvyšuje se hladina krevní glukózy na lačno.
Játra ovládají lipolýzu na lačno nejen přes hladinu glukózy, ale pravděpodobně i přes produkci hormonu FGF21. Aktivita PPARα se zvyšuje při půstu, tedy při nízké hladině inzulínu a při aktivní lipolýze, pravděpodobně dostupností FFA. Tím se zcela jistě zvyšuje i dostupnost krevního glycerolu. To vede k větší glukoneogenezi a k produkci FGF21. Pokud je PPARα v játrech vypnutý, netvoří se ani FGF21 ani ketolátky a potlačí se i lipolýza. Nedostatečně aktivovaný PPARα v játrech tedy nejen že zvyšuje krevní glukózu aktivací GNG v ledvinách, ale i potlačuje lipolýzu a způsobuje nedostatek paliva při půstu. To by mohlo vysvětlovat i pozorovaný nárůst celkové hmotnosti v jednom z modelů s potlačením PPARα v játrech i snížení tělesné teploty při půstu.
Dovolím si vyslovit hypotézu, že zvýšená ranní glykémie by mohla být produktem ledvinové glukoneogeneze z glycerolu uvolněného přes noc z tukových tkání, pokud játra nefungují dobře. Na její snížení by mohlo stačit více aktivovat jaterní glukoneogenezi, tedy jaterní PPARα a produkci FGF21.
Zdá se, že poškození jater lze snadno urychlit právě vypnutím PPARα. Ani není třeba tučná strava. Povšimněte si, že vypnutí pouze v játrech Pparαhep-/- vede k potlačení metabolizmu tuků, potlačí se ketogeneze. Tuky zřejmě vůbec nevstupují do do beta oxidace a TCA cyklu. Jsou zabudovávány do triglyceridů nebo se pohybují jako volné mastné kyseliny (FFA), nespalují se a ponechají jaterním buňkám volnost pro zpracování glukózy. To vede k nízké inzulinové rezistenci. Mohlo by to být způsobeno nízkým oxidačním stresem?
Může za to nízká nebo vysoká produkce H2O2, nízký nebo vysoký oxidační stres?
Už jsem to jednou probíral v příspěvku o saturovaných tucích, konkrétně o kyselině palmitové C16:0 (PA), proč zrovna tato kyselina není a nemůže být původcem metabolických problémů, ačkoli se to tak může na první pohled jevit.
Je to proto, že oxidační stres, který tato kyselina přímo způsobuje, má regulační funkci. oxidační stres nastavuje správnou expresi genů pro produkci enzymů pro prodloužení na kyselinu stearovou (SA) a pro desaturaci na kyselinu olejovou (OA), která naopak produkci H2O2 snižuje. Oxidační stres je tedy řízen a stabilizován na nějaké optimální hodnotě. Aby to fungovalo, vyžaduje se ale i funkční antioxidační systém na bázi glutathionu (GSH). Pokud recyklace GSH nefunguje, ani regulace stresu nemůže fungovat správně.
Celé je to řízeno přes dráhu JUN/JNK, která reaguje na H2O2 a ovládá citlivost na inzulín. Více stresu znamená větší inzulínovou rezistenci a vpuštění méně glukózy do buňky. To je v případě spalování tuků správná reakce.
Pokud tedy máme informaci, že vypnutí PPARα v játrech snižuje inzulinovou rezistenci jaterních buněk, pak je to v souladu se stresovým managementem, protože vypnutí PPARα snižuje tvorbu H2O2 tím, že omezuje spalování tuků v mitochondriích a hlavně v peroxizomech. Ty poslední jsou známými producenty peroxidu vodíku. Potlačení PPARα tedy potlačí spalování tuků a sníží hladiny H2O2, sníží inzulinovou rezistenci. K tvorbě energie ATP tedy bude přednostně použita glukóza, která při spalování produkuje méně H2O2 a navíc umožňuje snadnou recyklaci antioxidantu GSH pomocí recyklace NADPH v dráze PPP. To by vše souhlasilo. Proč to není dobře? Snížení oxidačního stresu by přece mělo být dobré, ne? Zdá se, že ne vždy.
Je to celé nějaké složité, že? Co si z toho vzít?
Ztukovatění jater může být zřejmě spuštěno řadou mechanizmů. V této studii je to způsobeno nízkým oxidační stresem při půstu, který neumožňuje játrům provést export triglyceridů dále do těla, tak zůstanou v játrech a způsobí jejich ztukovatění. Je to pravděpodobně zcela jiný mechanizmus než třeba nedostatek cholinu nebo ztukovatění vyvolané endotoxiny z trávicího systému, které spouštějí aldóza reduktázu (AR), zánět a vysoký oxidační stres.
A ještě jedna bomba na závěr!
Podívejte se znovu na první obrázek nahoře, opravdu pořádně. Tučná myší strava se sádlem a s cukrem (HFD, D12492) aktivuje glukoneogenezi v játrech i v ledvinách i mimo půst.
Vypnutí PPARα kompleně normalizuje hladinu glukózy v krvi na tučné stravě.
Ještě to nevidíte?
Myslíte, že to dělají všechny tuky nebo jen některé? Mohla by to být třeba omega-6 kyselina linolová?
Může toto být odpověď? Aktivuje linolová kyselina uvolněná lipolýzou z tukové tkáně glukoneogenezi v ledvinách i mimo půst? Pokud ano, máme zde zdroj problémů i bez peroxidace na 4-HNE. Aby se uplatnil tento mechanizmus stačí pouhá přítomnost neperoxidované linolové kyseliny.
Je aktivace jaterního PPARα kyselinou linolovou i mimo půst zároveň mechanizmem, jakým snižuje linolová kyselina produkci cholesterolu?
Odpovězte si sami.
Následující
Komentáře
Okomentovat