Opět pseudohypoxie, jak se vypíná správná reakce na nedostatek kyslíku?
Pokusím se navázat na několik předchozích příspěvků, protože, jak už jste možná pochopili, vyvolání pseudohypoxie za podmínek relativního dostatku kyslíku zcela zásadně ovlivňuje metabolismus buňky a tím i celého organismu. Hlavním ovládacím prvkem, řadicí pákou, je přítomnost transkripčního faktoru HIF-1α, který pomocí řízení HIF-1 zapíná a vypíná stovky genů, aby upravil metabolismus podle aktuálních podmínek.
Také už jsme poznali, že to není náš nepřítel, ale podaná ruka k záchraně. Objevuje se vždy, když má buňka nějaké problémy. Typicky se objevuje při nedostatku kyslíku, ale nejen to. Vzniká např. i při přebytku paliva tj. nadbytku glukózy, tuků, pyruvátu, molekul Acetyl-CoA a NADH, kdy funguje jako pojistný ventil a vypouští přebytečné palivo ve formě laktátu pomocí zadních vrátek MCT4.
Zde jsme si ukázali, že jedním z ovládacích prvků je superoxid O2-, který řídí rychlost vstupu citrátu do dalších fázi TCA cyklu. Superoxid a peroxid vodíku H2O2, který vzniká ze superoxidu, zvyšuje hladinu citrátu a ten dále ovládá vstup paliva do buňky. Pokud vzniknou problémy s oxidací paliva, zvýší se hladina peroxidu vodíku a aktivuje se HIF-1α. Buňka přejde na fermentaci glukózy na laktát a zachrání se. Jakým mechanismem toto probíhá není zcela jasné. Je docela dobře možné, že zastavení TCA cyklu zvedne hladinu kyseliny jantarové (sukcinátu), která umí zastavit hydroxilaci HIF-1α a tím zajistí jeho stabilizaci. Peroxid vodíku je úzce navázán na oxidaci paliva NADH/FADH2 a vytváří signál "máme plně nabitou baterii" tj. vnitřní mitochondriální membránu. To je signál ke zpomalení TCA cyklu hned na jeho začátku, zvýší se hladina citrátu a to normálně zpomalí jak vstup glukózy, tak i vstup tuků.
Na příkladu infarktu jsme poznali, že pokud se nadbytečné tuky toulají v krevním řečišti ve formě volných neboli neesterifikovaných mastných kyselin, vázaných na albumin, nebo hůře na vápník, zvyšují svojí přítomností rychlost odbourávání peroxidu vodíku. Podle toho, jaké mastné kyseliny to jsou, mohou zvyšovat nebo snižovat hladinu peroxidu vodíku a tedy mohou ovlivňovat i reakci na nedostatek kyslíku. Ale také ovlivňují celý TCA cyklus, umožňují v něm objížďky. Normálně celý cyklus běží uvnitř mitochondrie v tzv. matrixu. Pokud je ale dostatek NADP+, je možné část cyklu provést mimo mitochondrii, tedy v buněčném cytosolu. Asi není náhoda, že tato cesta obchází regulaci pomocí peroxidu vodíku. Cyklus je potom řízen pravděpodobně pomocí malátu, to je jeden z mnoha meziproduktů TCA cyklu. Oxidace tuků produkuje malé množství superoxidu vždy, i v případě vybité baterie (vnitřní mitochondriální membrány). To také zajistí stálý přísun NADP+ pro objížďku. Beta oxidace tuků zásobuje TCA cyklus palivem Acetyl-CoA, to aktivuje pyruvát karboxylázu a výrobu oxaloacetátu a také to může zvýšit acetylaci enzymů a tedy jejich deaktivaci. To ale může zvednout hladinu malátu a ten potom namísto superoxidu a peroxidu vodíku reguluje rychlost TCA cyklu. Dokonce může dojít k tomu, že se zvýší hladina sukcinátu natolik, že se spustí slabá pseudohypoxie. Vypadá to neškodně, ale pokud se v této situaci vyskytne problém s oxidací paliva (např. infarkt), buňka na to vůbec nezareaguje. Výzkumníci ale zjistili, že reaguje na zvýšený sukcinát. Jak? Myslím, že mechanismus je takový, že sukcinát nejprve dočasně spustí silnou pseudohypoxii, vypustí nadbytečné palivo ve formě laktátu, to sníží hladinu malátu, který brzdí TCA cyklus. Dále obnoví hladinu NAD+, aktivuje deacetylaci pomocí enzymů SIRT a umožní přechod na řízení TCA cyklu pomocí superoxidu a peroxidu vodíku. Tak lze obnovit správnou reakci na hypoxii a následné obnovit správnou funkci buňky při normoxii, např. po infarktu.
 |
Celkově nám to umožní vysvětlit, proč násilné zavření laktátových transportérů MCT4, jak bylo popsáno v předchozím příspěvku, způsobí změny v hladinách meziproduktů TCA cyklu. Hladina malátu zastavuje enzym sukcinát dehydrogenázu, sníží se tedy produkce fumarátu a zvýší se hladina sukcinátu, viz obrázek nad odstavcem. Čísla znamenají koeficient změny při uzavření transportérů MCT4. Vidíte, že vzrostl malát, sukcinát i citrát. Citrát zastavuje přísun paliva, sukcinát zesílí pseudohypoxii nebo hypoxii a malát zastaví TCA cyklus. Buňka se tedy snaží zachránit situaci a více otevřít transportéry MCT4 a podpořit fermentaci. Ale výzkumníci MCT4 úmyslně zablokovali, což vedlo nakonec ke zvýšené produkci glutamátu.
Můžeme tedy spekulovat, že jsou minimálně dvě cesty k pseudohypoxii, vysoký H2O2 znamená přebytky paliva, nebo nějaké problémy s elektronovým transportním řetězcem (oxidací), konkrétně to může být výsledek přebytku paliva Acetyl-CoA (acetylace) nebo nedostatku redukovaného glutathionu. Výsledkem je stimulace HIF-1 a omezení beta oxidace tuků a přechod k budovatelskému (anabolickému) režimu, tvorbě tuků, membrán, cév, nových buněk. Nebo peroxidu H2O2 není dostatek na správnou regulaci a pak regulaci TCA cyklu přebírá malát a následně HIF-1 při pseudohypoxii, ale reakce na skutečnou hypoxii je potlačena. Toto se může stát při přílišné aktivitě glutathion peroxidázy a glutathion reduktázy. Ta poslední mimochodem produkuje NADP+, podporuje tedy objížďku TCA cyklu přes cytosol, která vyřazuje z činnosti regulaci peroxidem H2O2. Tento mechanismus, jak už tušíte, je způsoben přebytkem linolové kyseliny omega-6 ve stravě a v tukové tkáni.
Jaké tedy z toho vyplývá řešení, co by mohlo vést k překonání pseudohypoxie? Především je jasné, že v obou případech je to způsobeno přebytkem paliva. Regulační mechanismy buňky se sice snaží toto kompenzovat, ale ne dostatečně. Přebytek paliva v krvi je následek stresu, tedy klid a vyloučení stresů je nutný základ. Pokud je ale přebytek paliva způsoben linolovou kyselinou omega-6, pak ani to nestačí. V této studii pomohl výzkumníkům sukcinát. I Brad Marshall se o něm na svém blogu zmiňuje. Já bych to spíš řešil doplňováním MCT oleje, který zvyšuje aktivitu druhého mitochondriálního komplexu tedy sukcinát dehydrogenázy a obnovuje regulaci pomocí H2O2. A k tomu je samozřejmě dobré vyloučit ze stravy linolovou kyselinu, pomoci by mohla i inhalace silně zředěného peroxidu vodíku nebo nanášení ozonovaného olivového oleje na pokožku. Ale nemůžu nikomu radit, tyto informace slouží ke studiu a vůbec nemusí být pravdivé. Pátrejte a nevěřte, hledejte sami a prověřuje.
Zdroje:
Lactate Efflux From Intervertebral Disc Cells Is Required for Maintenance of Spine Health
Succinate links TCA cycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIF-1a prolyl hydroxylase
Fatty Acids Prevent Hypoxia-Inducible Factor-1a Signaling Through Decreased Succinate in Diabetes
Komentáře
Okomentovat