Peroxizomy utržené ze řetězu, jak je zkrotit?
V minulém příspěvku jsem vám ukázal studii na myších, která jasně ukazuje, že zapnutí pseudohypoxie, tedy aktivování transkripčního faktoru HIF-1α v tukové tkáni, vede ke spuštění obezity a dalších problémů s metabolismem. Ukázal jsem, že jeden z hlavních spouštěčů je nahromadění jantarové kyseliny (sukcinátu), jednoho z meziproduktů TCA cyklu. Pokud nastanou jakékoli problémy s TCA cyklem (získáváním energie pomocí oxidace), sukcinát se nahromadí a spustí záchranný mechanismus HIF-1α, tukové buňky se zvětší a přestanou fungovat správně.
Otázka tedy zní, jak tomu zabránit? Jak snížit nebezpečí nahromadění sukcinátu? Jak zajistit stabilní a dostatečné odbourávání sukcinátu, tedy aktivitu sukcinát dehydrogenázy (SDH)?
Jedním z hlavních zdrojů sukcinátu při půstu, tedy mezi jídly, jsou organely zvané peroxizomy. Jsou navázány přímo na tukové triglyceridové kapičky v buňce a zajišťují uvolňování volných mastných kyselin z těchto triglyceridů. Zároveň také umí volné mastné kyseliny rozebrat pomocí beta oxidace na dvojice uhlíkových atomů acetyl-CoA a dále na acetát. Umí také zpracovat produkty omega oxidace na sukcinát. Při tomto procesu se převádějí molekuly NAD+ na molekuly NADH. Molekuly NADH, jak už víme, zásobují elektronový transportní řetězec energetickými elektrony, které vytvoří ve výsledku molekuly ATP a vodu.
Jak už napovídá název, peroxizomy svojí činností vyrábějí peroxid vodíku. Čím více pracují, tím víc peroxidu. Čím víc peroxidu, tím se zase více přibrzdí rozklad triglyceridů. Tímto mechanismem se zápornou zpětnou vazbou se udržuje aktivita peroxizomů v patřičných mezích. Pokud není peroxidu dostatek na zpomalení lipolýzy, spotřebují se všechny molekuly NAD+, zastaví se TCA cyklus a spustí se pseudohypoxie. V případě, že peroxizomy jsou hlavním zdrojem energie pro elektronový transportní řetězec, peroxidová brzda je velmi důležitá.
Zopakujme si, jaké enzymy odbourávají peroxid vodíku. Je to hlavně kataláza a glutathion peroxidáza. Kataláza je přímo uvnitř peroxizomu jako hlavní odbourávač peroxidu. Řídí tedy rovnováhu uvnitř peroxizomu. Spousta peroxidu ale unikne z peroxizomu do cytosolu a tam je zpracována glutathion peroxidázou. Už jsem tu ukazoval graf, kde různé volné mastné kyseliny různě aktivují glutathion peroxidázu. Nejvíce ji aktivuje linolová kyselina omega-6 (C18:2n-6)
Ale jak tomu předejít, a jak z toho ven? Zdá se, že předejít tomu lze vynecháním všech zdrojů omega-6 ze stravy. Jak už jsme si dříve vysvětlili, není to tak snadné a navíc už v tukové tkáni máme obvykle velké zásoby omega-6. Jak tedy zmenšit lipolýzu, tedy rozklad triglyceridů na volné mastné kyseliny? Tím by se aktivita peroxizomů snížila, tím by zbyly nějaké molekuly NAD+ i pro ostatní procesy. Pokud jste dostali nápad, že nikotinová kyselina (NA) nebolí vitamin B3 Niacin zastavuje ve větších dávkách lipolýzu, pak ano, ale toto opravdu není nejlepší cesta, protože mechanismus působení způsobuje tzv. rebound efekt, věci se po čase vrátí do starých kolejí a vynechání suplementace věci značně zhorší. Toto opravdu není cesta. Zkusme na to jít jinak.
Už víte, že propaguji doplňování olejů se středním řetězcem s délkou 8 a 10 uhlíků, tedy MCT olej C8:0 a C10:0. Tyto tuky pravděpodobně snižují lipolýzu a beta oxidaci v peroxizomech, sníží tedy spotřebu NAD+, sníží produkci sukcinátu a umožní normalizovat metabolismus, minimálně jako prevence. Navíc zvyšují aktivitu SDH a tak zrychlují odbourávání sukcinátu a oddalují nebezpečí spuštění pseudohypoxie. Na druhou stranu kokosový olej, který obsahuje převážně kyselinu laurovou C12:0, může způsobit ztučnění jater. Tam bych byl opatrný a doporučoval střídmost. Také víte, že podobně by měla působit i terapie silně zředěným peroxidem vodíku, ale to berte čistě jako informaci.
Vyvážená beta oxidace mezi mitochondriemi a peroxizomy je klíčová pro minimalizaci metabolických problémů během půstu (mezi jídly). Nenasycené mastné kyseliny jsou metabolizovány více pomocí LCAD v peroxizomech, zvyšují produkci H2O2, zvyšují obsah tuků a vyčerpají zásobu NAD+. Nasycené mastné kyseliny jsou metabolizovány více pomocí MCAD v mitochondriích. Vidíme, že ztučnění jater je vyvoláno zvýšenou aktivací peroxizomů pomocí CFB. Je to vlivem snížené lipolýzy (rozkladu tukových kapiček) potlačené zvýšenou produkcí H2O2 uvnitř peroxizomu. Pokud je vše vyváženo, téměř žádný H2O2 se z peroxizomů neuvolňuje ven. Potlačení omega oxidace (pomocí 4-MP) ale značně zvýší hladinu H2O2 v cytosolu, to sice sníží ztučnění, ale pravděpodobně může vyvolat pseudohypoxii. Buňka se tak brání přebytku paliva, které nelze zpracovat.
Důležité doplnění:
Metabolismus nenasycených mastných kyselin s nenasycenou vazbou na sudé pozici (např. linolové kyseliny omega-6) v peroxizomech je závislý na NADPH produkovaném v jeho vnitřním prostoru mechanismem obcházejícím TCA cyklus. Linolová kyselina tedy zřejmě zásadním způsobem ovlivňuje metabolismus a vytváří zkratky obcházející regulační mechanismy, které pomocí superoxidu a peroxidu vodíku regulují přísun paliva do mitochondrie. To také vysvětluje fakt, že polynenasycená konjugovaná linolová kyselina, na rozdíl od běžné linolové kyseliny, neškodí a dle řady studií je dokonce prospěšná. Má totiž nenasycené vazby pouze na lichých pozicích.
Také se můžete mrknout na tento příspěvek o peroxizomech.
Zdroje:
Fasting induces hepatic lipid accumulation by stimulating peroxisomal dicarboxylic acid oxidation
Peroxisomal β-oxidation acts as a sensor for intracellular fatty acids and regulates lipolysis
Fatty acid-mediated effects on the glutathione redox cycle in cultured endothelial cells
Accumulation of systemic succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis
Succinate links TCA cycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIF-α prolyl hydroxylase
Komentáře
Okomentovat